约翰斯·霍普金斯团队研发结核病鼻喷DNA疫苗 有望缩短疗程防复发

美国约翰斯·霍普金斯大学医学团队近日宣布，他们研发出一种通过鼻腔给药的结核病（TB）治疗性DNA疫苗，在动物实验中表现出加速清除结核分枝杆菌、减轻肺部炎症并在停药后降低复发风险的效果。相关研究已发表于《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）。研究人员指出，这一全新疫苗策略瞄准了结核菌最棘手的“防线”之一——能够在抗生素治疗下长期存活并导致复发的耐药“持留菌”（persisters）。

世界卫生组织估计，全球约四分之一人口、约20亿人处于无症状的结核潜伏感染状态。仅在2024年，就有超过1000万人发展为活动性结核病，约120万人死于该病，使结核病继续成为由单一病原体引起的首要致死性传染病。目前的标准治疗需要长期、多药联合方案，疗程漫长且依从性差，耐药菌株仍在蔓延，因此世卫组织一直呼吁开发可与药物联合使用的治疗性疫苗，以缩短疗程并改善疗效。

在这项新研究中，约翰斯·霍普金斯医学和约翰斯·霍普金斯布隆伯格公共卫生学院的研究人员设计了一种鼻腔给药的治疗性DNA疫苗，将两个基因“拼接”为一体，以诱导免疫系统专门识别并清除耐药持留菌。论文第一作者、约翰斯·霍普金斯结核病研究中心成员、医学院助理教授Styliani Karanika介绍说，当该疫苗与一线抗结核药物方案联合使用时，感染小鼠体内的结核菌被更快清除，肺部炎症减轻，并在停药后显著降低疾病复发。在与贝达喹啉、Pretomanid和利奈唑胺组成的强效三联药物方案合用时，该疫苗同样增强了药物疗效，提示其也有望辅佐耐药结核病治疗，帮助机体应对难治病例。

据介绍，这一疫苗将结核菌基因relMtb与人体趋化因子基因Mip3α融合，通过鼻腔进行给药，借助多重免疫学机制发挥作用。结核分枝杆菌携带的relMtb基因会编码一种名为RelMtb的蛋白，帮助细菌在抗生素、低氧和营养匮乏等恶劣环境下进入耐药持留状态，从而长期存活。研究团队将relMtb与Mip3α融合后，产生了指引信号，可吸引未成熟树突状细胞前来“捕捉”结核抗原并递呈给T细胞，推动机体发起更有针对性的免疫攻击。与此同时，鼻腔给药方式将免疫刺激集中在结核感染发生的呼吸道黏膜和肺部，有利于在气道和肺组织建立持久的局部T细胞免疫，同时激发全身性免疫应答。

在小鼠实验中，这种鼻喷DNA疫苗显著增加了肺部树突状细胞的募集和激活，并改善了它们与T细胞之间的相互作用。研究记录到，接种疫苗后，小鼠在肺内及全身范围均产生了强劲而持久的免疫反应，涉及CD4辅助性T细胞和CD8杀伤性T细胞等关键效应群体。这些免疫应答与更快的细菌清除、更轻的炎症反应和更低的复发率密切相关，支撑了治疗性疫苗与药物联合使用的潜在优势。

在非人灵长类动物的试验中，研究团队将疫苗用于恒河猴，并通过血液与气道样本检测其免疫效果。结果显示，这种鼻腔DNA疫苗在恒河猴体内诱导出可测量的、针对结核抗原的特异性免疫反应，既出现在血液循环中，也出现在呼吸道气道内，其特征与小鼠体内细菌负荷下降时观察到的免疫模式相似。更为重要的是，这些免疫应答至少持续了六个月，表明疫苗有望产生较为持久的保护效应。不过，Karanika也强调，目前在灵长类动物中的研究只监测了免疫反应本身，并未直接测试其对真实结核感染的防护能力，后续仍需更多前期研究，方可推进到人体临床试验阶段。

研究团队认为，他们的成果支持一种“针对持留菌的免疫治疗”整体思路，即不再单纯依赖抗生素杀灭处于快速生长期的细菌，而是通过疫苗激活宿主免疫系统，主动清除难以根除的持留菌群。DNA疫苗本身具有相对稳定、易于规模化制备等优势，一旦在人体试验中证实有效与安全，有望成为资源有限国家及高负担地区可负担的结核治疗补充工具。