Cell Mol Immunol | 苏立山/程亮团队揭示HIV通过I型干扰素（IFN-I）抑制CD8+ T细胞线粒体代谢导致免疫耗竭

HIV感染仍是全球重大公共卫生问题。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制病毒复制，但无法清除潜伏的病毒储存库，也无法完全恢复免疫系统功能。如何重塑宿主免疫进而控制或清除病毒储存库，是科学家们不懈追求的目标。

近日，马里兰大学苏立山教授团队与武汉大学程亮教授团队的一项研究，为这一难题带来了新的希望。该研究揭示了持续I型干扰素（IFN-I）信号如何通过损害CD8+ T细胞的线粒体功能导致免疫耗竭，而代谢调节剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）则能逆转这一过程，显著增强抗HIV免疫应答并减少病毒储存库。这项创新性成果近日以Persistent IFN-I signaling inhibits mitochondrial oxidative metabolism in CD8+ T cells during HIV-1 infection under cART为题，在免疫学期刊Cellular & Molecular Immunology在线发表， 揭示了新的HIV的免疫致病机制，为功能性治愈提供了全新思路。

IFN-I在HIV感染与免疫致病中的双刃剑效应

IFN-I是机体抵抗病毒感染的第一道防线。然而，苏立山/程亮团队前期系列研究发现：在HIV-1持续性感染中，机体浆样树突状细胞（pDC）异常活化产生的IFN-I却成为一把“双刃剑”——它在抑制病毒复制的同时，也导致CD4+ T细胞死亡及免疫功能耗竭。团队此前的研究证明，在HIV感染并接受ART治疗的人源化小鼠模型中，使用抗体删除人源pDC细胞或阻断IFN-I信号能够恢复CD8+ T细胞“干性”并增强其抗HIV病毒功能、降低淋巴器官中病毒储存库含量、延迟停药后病毒反弹所需时间 （JCI, 2017; Sci. Transl. Med., 2025）。然而，其背后的具体分子机制尚不明确。这项最新研究正是为了揭开这一谜底。

持续IFN-I信号损害CD8+T细胞线粒体功能

研究团队首先在HIV感染的人源化小鼠模型中证实，在阻断IFN-I信号的同时利用抗体删除人源CD8+ T细胞，则无法有效降低病毒储存库，表明功能恢复的CD8+ T细胞是清除病毒储存库的关键“执行者”。

那么，IFN-I究竟通过何种机制导致CD8+ T细胞功能异常？团队对ART治疗下HIV感染人源化小鼠的CD8+ T细胞进行了转录组学分析，结果发现：当阻断IFN-I信号后，与三羧酸循环、电子传递链及氧化磷酸化相关的代谢通路基因表达显著上调。进一步的实验证实，HIV感染可导致CD8+ T细胞线粒体膜电位显著降低，而单纯的ART治疗无法逆转这一缺陷。只有在ART基础上联合IFN-I信号阻断，CD8+ T细胞的线粒体功能才能得到有效恢复。利用离体细胞培养模型，团队进一步证明，持续的IFN-I信号可直接抑制CD8+ T细胞的线粒体代谢。

研究团队还在HIV感染者的单细胞转录组数据中验证了这一发现：HIV感染上调了CD8+ T细胞中干扰素应答通路，同时下调了氧化磷酸化相关基因，而ART治疗同样无法完全逆转这种状态。

这些结果首次直接证明持续的IFN-I信号通过抑制线粒体呼吸代谢，导致CD8+ T细胞功能障碍。

2-DG体外恢复CD8+T细胞功能

基于以上发现，研究团队探索了能否通过代谢重编程来恢复CD8+ T细胞功能。他们对ART治疗的HIV感染人源化小鼠脾细胞进行了多种代谢干预，包括使用2-DG、不同糖酵解酶抑制剂、无糖培养基等。结果出人意料：在众多干预措施中，仅有低浓度2-DG（1mM）能够显著恢复CD8+ T细胞的IL-2表达。这一效应在多个实验队列中得到重复验证——2-DG处理不仅增强了IL-2、IFN-γ和TNF-α的表达，还显著提升了HIV抗原特异性CD8+ T细胞应答。

2-DG体内增强免疫功能、减少病毒储存库

为评估2-DG的体内治疗效果，研究团队对ART治疗的HIV感染人源化小鼠给予2-DG (5 mg/ml饮用水）。结果令人振奋：

1. 线粒体功能恢复：2-DG处理显著增强CD8+ T细胞的线粒体膜电位。

2. 免疫激活状态改善：CD8+ T细胞上HLA-DR和CD38等异常激活标志物表达降低。

3. 中央记忆性T细胞增加：TCM（中央记忆型）CD8+ T细胞比例增加， TCM/TEM（效应记忆型）比值恢复正常。

4. 耗竭标志物降低：PD-1等T细胞免疫耗竭标志物表达下调。

5. HIV特异性免疫应答增强：CD8+ T细胞应对HIV-1肽库刺激产生IFN-γ和IL-2能力增强。

6. 小鼠健康状况良好：未观察到2-DG治疗对动物整体健康的不良影响，且小鼠体内人源免疫细胞的数量没有显著改变，证实了所用2-DG剂量的耐受性。

当研究团队将2-DG与团队此前报道的一种HIV储存库激活剂poly(I:C) （JCI, 2018）联合使用时，脾脏和骨髓中的HIV储存病毒库含量显著降低。

这一发现具有重要临床指导意义：2-DG能够恢复CD8+ T细胞功能，而poly(I:C)激活潜伏病毒储存库，两者协同作用实现病毒储存库的清除。

临床转化潜力：2-DG增强HIV感染者CD8+T细胞功能

研究团队进一步验证了2-DG对真实HIV感染者样本的效果。分离自ART治疗HIV感染者的外周血单个核细胞（PBMCs），经2-DG处理3天后发现：CD8+ T细胞接受TCR信号刺激后，其效应细胞因子的表达均显著增强；转录组分析显示，2-DG处理上调了与线粒体生物合成相关的MYC信号通路，以及IL-2和TNF-α信号通路。在另一组实验中，2-DG处理显著降低了HIV感染者血液细胞的病毒库。

研究意义与展望

本研究首次系统阐明了持续I型干扰素信号通过抑制线粒体氧化代谢导致CD8+ T细胞耗竭的机制，并提出了一种创新的免疫代谢重编程策略——使用低剂量2-DG恢复CD8+ T细胞功能、减少病毒储存库。2-DG作为一种已在肿瘤临床试验中证实安全且耐受性良好的药物（剂量高达45 mg/kg时耐受性良好），为其在HIV感染治疗中的临床转化奠定了坚实基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01398-8

制版人：十一

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