ADC卷不动了？1例死亡、34亿收购，DAC正成为MNC的新赌注

过去十年间，全球ADC药物市场经历了高速扩张，但也正面临前所未有的靶点管线拥挤。当前多数在研ADC高度集中于HER2、TROP2等成熟靶点，且有效载荷同质化严重。这种局限带来了明显的临床痛点：一是不可避免的交叉耐药性，二是传统细胞毒性载荷脱靶释放引发的严重系统性毒性。与此同时，靶向蛋白降解（TPD）作为备受瞩目的新兴前沿技术，随着研究的深入，其PK缺陷与系统性脱靶毒性等瓶颈也逐渐显现。

面对单一技术路线的局限，跨国制药巨头正战略性地将目光转向下一代抗体偶联药物。其中，降解剂-抗体偶联物（DAC）被视为极具突破潜力的前沿技术，DAC并非概念的简单叠加，而是不同modality的优势互补。作为一项极具潜力的新兴技术，DAC正成为拓宽靶向治疗边界的重要探索方向。

01

DAC设计

绝非抗体与降解剂的简单拼合

DAC在宏观结构上与传统ADC相似，由抗体、连接子和有效载荷组成，但其微观设计理念与化学合成壁垒存在天壤之别。DAC的研发绝非两项成熟技术的线性相加，核心在于实现抗体的高特异性靶向与降解剂在细胞内的高效催化释放之间的完美平衡。要理解DAC的壁垒，必须厘清其与传统ADC在作用机制及分子构建上的根本差异。

1.1 机制重构：从占据驱动到事件驱动

传统ADC所用的微管蛋白或DNA拓扑异构酶抑制剂（如MMAE、DXd）的杀伤逻辑属于占据驱动，疗效高度依赖于高浓度毒素分子对靶细胞的持续占据，这也导致其容易因靶细胞抗原下调或高表达外排泵而耐药。DAC引入的payload则属于事件驱动，在完成一次靶蛋白的泛素化标记后，可从复合物中解离并继续参与下一次降解循环。这一催化循环机制意味着，极低浓度的降解剂即可实现高效、持久的蛋白敲低，不仅能克服现有ADC耐药，更能靶向转录因子或表观遗传调控因子等传统小分子难以成药的致癌驱动蛋白。

1.2 Payload选择：分子胶现阶段优于传统PROTAC

在靶向降解的路径选择上，目前具备较高临床转化潜力的DAC严格聚焦于泛素-蛋白酶体系统（UPS）。业界曾尝试将经典PROTAC直接偶联至抗体，但其巨大的分子量与极强的疏水性导致抗体极易发生聚集，带来较大的CMC挑战。相比之下，分子胶则被证明是当前更具转化潜力的payload。其理化性质更佳，大幅降低了偶联工艺难度，且在胞内释放后跨膜逃逸风险低，能更高效地在胞内富集。

在当前的DAC载荷池中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是受到广泛验证的核心靶点，在多种MYC驱动的实体瘤和血液系统恶性肿瘤中异常活跃。降解GSPT1会阻断蛋白质的合成，触发细胞的综合应激反应，并最终激活Caspase通路导致肿瘤细胞凋亡。但直接使用系统性的GSPT1降解剂可能引发严重毒性，如BMS开发的CC-90009在I期临床试验中51%的患者出现3/4级TRAEs。而通过将GSPT1分子胶转化为DAC的载荷，药物在血液循环中保持惰性状态，只有在与肿瘤表面的特异性抗原（如CD33或HER2）结合并被内吞后，才在靶细胞的溶酶体中释放降解剂，从而在机制上克服系统脱靶毒性 。

GSPT1分子胶结构

1.3 Linker是决定DAC成败的关键变量

与ADC类似，DAC的Linker也必须在血液循环中保持稳定，以减少payload提前释放带来的系统毒性。高度稳定的可裂解Linker，结合亲水性修饰（如PEG化）掩蔽payload疏水性，是当前管线拉开安全性差距的核心工艺壁垒。

同时，PROTAC和分子胶通常缺乏可以直接用于共价偶联的伯胺或仲胺基团，如果在偶联过程中改变了降解剂的核心构象或化学结构，释放后的载荷将无法形成靶蛋白-降解剂-E3连接酶的三元复合物，从而丧失降解活性。

以Orum为代表的先驱企业开发了专有的PROTAb平台，引入了创新的葡萄糖醛酸酶可裂解无痕连接子。这种连接子技术能够精确地锚定在基于沙利度胺降解剂的戊二酰亚胺环上，无需对降解剂本身的化学结构进行破坏性修饰。当DAC被靶细胞内化并进入溶酶体后，可以实现分子胶的100%无痕释放，从而确保其与E3连接酶的结合亲和力不受任何残基的干扰。

Orum的PROTAb连接子技术，可偶联所有基于CRBN降解剂

相对而言，如果采用非可裂解连接子，如硫醚键，在溶酶体降解后抗体的氨基酸残基将不可避免地附着在降解剂上，可能对降解剂与靶蛋白的结合产生空间位阻效应。

02

仅一款DAC临床在研

多数管线仍处于临床前

目前，全球DAC赛道呈现出高度集中的竞争格局，仅有3条管线进入了临床阶段，但其中2条已经终止开发，另外有65条临床前管线在研。复盘近年来的关键临床进度，可以清晰地看到DAC研发企业在试错后的战略收缩与差异化突围。

部分在研的DAC管线

作为DAC领域的先驱，韩国Orum Therapeutics公司为全行业提供了极其宝贵的临床开发经验。其最先开发的DAC管线ORM-5029是一款靶向HER2、以泛必需蛋白GSPT1分子胶为payload的DAC。采用马来酰亚胺链接，DAR值为4。对HER2+细胞的杀伤能力达到皮摩尔级，显著优于T-DM1和T-Dxd。

图，ORM-5029结构

2022 年 10 月启动 Ⅰ 期剂量递增试验（NCT05511844），首剂乳腺癌患者耐受性良好且出现预期的 GSPT1 降解药效信号。然而，2024 年 11 月发生 1 例因急性肝衰竭死亡的严重不良事件（SAE），FDA 旋即发出部分临床搁置通知，Orum公司在 2025 年 4 月正式终止开发。

Orum同样还开发了另外一款CD33靶向的DAC分子ORM-6156，用于治疗AML。仍然采用的是的GSPT1分子胶为payload，其体外细胞杀伤活性同样显著优于上市的Mylotarg，于2024年5月进入I期临床。

图，ORM-6156的筛选开发

2023年11月，BMS以总计1.8亿美元（首付款1亿美元）收购了ORM-6151，超过55%的首付比例在临床前资产交易中极其罕见，直接反映了MNC对抗体精准递送解决GSPT1系统性毒性这一机制的高度认可。

DAC赛道内的其他在研公司还包括：

Prelude Therapeutics：差异化靶向骨髓增殖性肿瘤。Prelude结合其专有的高活性降解剂库与AbCellera的抗体发现技术，推出了靶向CALR突变的DAC管线，以SMARCA2/4降解剂为payload，偶联突变钙网蛋白（mCALR）的抗体，实现了对突变肿瘤细胞68倍的选择性，以及100倍的活性提升，现正处于IND-Enabling阶段。

图，Prelude的DAC管线

Firefly Bio：2024年2月完成9400万美元融资，专注开发肿瘤和自免类DAC药物，并已开发出高特异性组织靶向递送技术，进一步提升DAC的活性和安全性。

图，Firefly Bio的DAC管线

普罗思特：公司在2025 AACR上展示了其HER2靶向的DAC分子PSTD1710，同样采用GSPT1分子胶作为payload，DAR高达8。相比于分子胶分身，PSTD1710的降解活性提升30倍，10 mpk剂量下对CDX模型的TGI超过100%。

图，PSTD1710临床前数据

其他已披露DAC专利的国内公司还包括：和正医药、上海超阳、石药集团、齐鲁制药、宜联生物、海思科、恒瑞医药等。

03

DAC估值关键

平台溢价、血液瘤先行与I期安全性

在过去的一段时间里，MNC也在用真金白银给DAC赛道投票：Vertex与Orum达成了9.45亿美元的合作、默沙东斥资6.1亿美元牵手C4 Therapeutics、Seagen更是豪掷34亿美元与Nurix合作开发DAC。大额交易的背后，是跨国巨头们面对传统ADC靶点内卷与交叉耐药性时的战略突围与技术卡位。然而，剔除表面高额的交易款项，穿透至BD实操的真实定价，当前对DAC资产的价值研判，核心在于以下三个维度：

3.1 平台型技术的估值溢价

目前的交易特征呈现鲜明的重底层技术、轻单一资产逻辑。单纯购买现成抗体与开源降解剂进行简单拼凑的管线，在当前的资本环境下已无交易价值。MNC高溢价买单的核心，是具备底层E3连接酶库筛选能力、新型高亲水Linker专利以及定点偶联工艺的平台型Biotech。掌握偶联与降解的双边know-how，才能在未来管线同质化竞争中掌握定价权。

3.2 血液瘤先行，实体瘤待递送破局

Orum的临床数据已给出直接的避坑指南，在底层递送与释放技术获得新一轮实质性突破前，现阶段DAC在血液瘤（如AML、CLL）中的生物学逻辑远比实体瘤通顺。血液瘤抗原暴露充分，规避了实体瘤基质屏障对大分子渗透的阻碍。因此，针对特定难治性血液瘤靶点（如CD33, CD38, CALR）的管线，具有更高的确定性与成药胜率。

3.3 早期临床安全性

未来1-2年是DAC赛道的关键数据读出期。以ORM-6151为代表的Phase I/II期数据，将决定整个赛道的预期。评判其成败的核心指标并非单纯的客观缓解率，而是剂量限制性毒性的特征分布—尤其是其在靶脱瘤（on-target, off-tumor）毒性，如严重的骨髓抑制和肝毒性，是否如临床前预期那样被抗体的精准递送所彻底锁死，从而提高降解剂的治疗窗口。

降解剂抗体偶联药物并非ADC技术的简单化学修饰，而是系统生物学与药物递送层面的一次底层重构。不仅大幅提升了针对异质性肿瘤的杀伤上限，也为自身免疫疾病等非肿瘤领域打开了商业空间。Orum、Abbive等拓荒企业已经用真金白银完成了最昂贵的临床试错，跑通了从实验室到早期临床的闭环。对于身处其中的生物医药企业而言，赛道的红利期才刚刚拉开序幕。摒弃伪创新的概念拼凑，将研发资源聚焦于具有底层专利护城河的Linker-Payload化学创新，才是获取DAC核心商业价值的唯一路径。

参考资料

https://www.orumrx.com/

https://investors.preludetx.com/

https://www.linkedin.com/posts/krystof-sigut_degrader-antibody-conjugates-dacs-a-activity-7239961634360741888-jpws

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01791

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00783

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0045206823006612

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/2783

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