上海
为什么很多蛋白质药物效果好、副作用小，却非得天天给药？那是因为此类分子在体内代谢快、留存时间短，而与疾病靶点结合的共价反应速度却比较慢，只能靠不停给药来维持疗效。
研究团队合影
近日，西湖大学生命科学学院研究员党波波和周挺团队构建了一套快速工程化共价蛋白药物的高通量筛选平台，成功解决了蛋白质药物“代谢快”与共价反应“速度慢”这对动力学矛盾，为下一代药物研发开辟了新的技术路线。相关成果发表于国际顶尖学术期刊《科学》。
据了解，当前主流药物各存短板。共价小分子药物如青霉素、阿司匹林等，可与致病靶点形成不可逆结合，但因分子量小，易出现脱靶，副作用较大且难以作用于特殊靶点；常规蛋白药物如胰岛素等，识别靶点精准、安全性较高、副作用较小，却只能与靶点短效结合，需频繁用药。
研发共价蛋白药物，正是为了融合两者优势。“近年来，研发兼具精准性、长效性与安全性的共价蛋白药物，成为生物医药领域重点攻关方向。”党波波介绍，共价蛋白药物研发长期受困于一道“时间鸿沟”：药物与靶点发生共价反应需要一定时间，而共价蛋白药物由于分子量较小，在体内停留时间太短，往往共价反应尚未完成，药物便已被代谢清除——这成为制约共价蛋白药物发展的核心瓶颈。
快速反应共价蛋白的设计原理
为破解这一矛盾，研究团队创造性地融合蛋白质工程与化学生物学策略，通过精密设计蛋白药物骨架结构，将化学反应基团固定为有利于共价反应的姿态，使得药物接触致病靶点时可快速触发共价结合。他们依托酵母表面展示技术，搭建高通量筛选系统，设置极短反应时间窗口，组织多轮“淘汰赛”，只有能够快速完成共价反应的候选分子才能胜出，择优保留反应速率最优的候选药物分子。
实验数据显示，该策略使得蛋白药物分子的共价结合速率提升了约100倍，即便药物在体内停留时间很短，也能快速牢固地锁住靶点，实现精准与长效兼得。为验证技术实用性，团队开展了多项实证研究，均证明该技术体系稳定有效，安全性能良好。
“这项成果建立了一种通用的共价蛋白工程化策略，为共价蛋白药物研发开辟了新路径。”党波波表示，该策略也让一些原本难以成药的蛋白分子，凭借快速锁定靶点的特性，重新获得了成药的可能。
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