上海
多发性硬化症是一种慢性的、免疫系统介导的中枢神经系统疾病，全球有约300万的患者深受该病的困扰。过去几十年来，多发性硬化症的研究主要聚焦于神经纤维的髓鞘结构，即包裹在神经纤维外面的绝缘层。许多研究认为，当免疫系统攻击髓鞘，神经信号传导中断时就会导致多发性硬化症的发生。
然而，近些年来，科学家逐渐意识到这个画面并不完整。在多发性硬化症患者的大脑中，另一类损伤其实会同步发生：位于大脑皮层的神经元会逐渐死亡。由于这些病变特征在常规的磁共振成像上难以辨认，可能被过往研究所忽略了，但它可能是多发性硬化症致残的关键原因。
最近，由加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达-赛奈医学中心组成的联合团队在《自然》杂志上发表了两项新研究。他们发现，炎症会破坏大脑的DNA修复系统，导致皮层一类特殊神经元的遗传物质损伤和神经元死亡，从而造成慢性致残症状。这一发现不仅为理解多发性硬化症提供了新见解，也为该疾病的治疗开辟了全新方向。
要理解多发性硬化症中发生了什么，首先需要了解这些脆弱神经元是如何诞生的。
研究团队追踪了一类表达CUX2基因的神经元。在大脑皮层中，CUX2神经元是连接左右大脑半球关键区域的主要细胞类型，与语言、抽象思维和社会认知等高级功能密切相关。
但这些神经元的诞生过程充满风险。在大脑发育的早期阶段，神经前体细胞需要快速增殖、迁移到大脑的各个角落，并相互建立连接。这种高速运转需要消耗大量能量，而线粒体在产能过程中会产生具有破坏性的活性氧分子，并损伤DNA。
图片来源：123RF
研究发现，CUX2神经元的前体细胞之所以能在活跃的细胞增殖中存活下来，是因为它们拥有一套精密的DNA修复机制。这套机制的核心是一个名为ATF4的应激反应基因。ATF4能够启动一系列修复基因的表达，及时修补DNA上出现的“裂痕”。
当研究团队在小鼠模型中敲除ATF4基因后，CUX2神经元的前体细胞中积累了大量的DNA损伤，大脑额叶区域无法正常形成。这说明，ATF4介导的修复系统是这些神经元赖以生存的基石。
在第二项研究中，科学家将目光投向了多发性硬化症患者。他们在患者大脑灰质的皮层病变中，发现了与小鼠模型完全一致的脆弱神经元——同样是那些表达CUX2的细胞。更关键的是，这些神经元中出现了明显的DNA损伤。
在多发性硬化症的动物模型中，研究团队发现，炎症反应触发了细胞内一系列的化学反应，直接损害了CUX2神经元的DNA。原本在发育阶段保护这些细胞的ATF4修复系统，在持续的炎症攻击下再也无力维持。随着DNA损伤不断累积，这些神经元走向死亡，大脑灰质出现不可逆的损伤。
图片来源：123RF
这些发现对多发性硬化症的治疗具有深远意义。首先，它解释了现有抗炎和免疫调节治疗局限性的原因。它们虽然能够减少神经纤维病变，却无法有效阻止疾病进展和残疾累积。因为这些治疗并未减少皮层中关键神经元的DNA损伤。
另外，它为药物研发提供了新方向。ATF4修复基因是保护CUX2神经元的关键，那么增强这一修复系统活性的药物，可能成为延缓或阻止疾病进展的新策略。
参考资料：
[1] Morcom, L., Xia, W., Xu, Z. et al. DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10310-3
[2] Xia, W., Morcom, L., Xu, Z. et al. Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10290-4
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