PNAS | 罗曼莉团队揭示lncRNA WFDC21P为肿瘤免疫监视“重启警报”新机制

核酸感受器是进行肿瘤免疫监视的重要组分，其中RNA感受器 视黄酸诱导基因Ⅰ （ RIG-I ） 在识别异常双链RNA（dsRNA）并启动干扰素（IFN）信号中发挥核心作用。 由于 RNA修饰紊乱、剪接异常及RNA加工与降解缺陷，并伴随RNA聚合酶III及线粒体功能异常， 肿瘤细胞内的 内源性dsRNA往往异常累积。理论上，这些异常 dsRNA 应被RIG-I识别而激活免疫反应。 然而，肿瘤细胞却通过主动抑制RIG-I信号通路，使免疫系统难以感知这些“警报”，进而实现免疫逃逸。

近日 ，中山大学孙逸仙纪念医院 罗曼莉 研究员 团队在 PNAS 发表题为WFDC21P is essential for G3BP1-mediated RIG-I activation and antitumor immunity in triple-negative breast cancer的论文。该研究 表明长非编码RNA WFDC21P (lnc-DC)是解除三阴乳腺癌（TNBC）对RIG-I信号抑制作用的关键分子，WFDC21P通过促进G3BP1依赖的RIG-I信号激活抗肿瘤免疫，抑制TNBC进展。

该 研究发现， WFDC21P高表达与更强的IFN信号、更丰富的CD8 ⁺ T细胞浸润以及更好的患者预后密切相关 ； 然而 ，WFDC21P在TNBC组织中普遍下调，提示其低表达是肿瘤免疫逃逸的重要机制 。进一步研究显示， WFDC21P是RIG-I信号激活的关键 正向 调控因子 ：敲低WFDC21P后，dsRNA诱导的RIG-I信号 激活 明显受阻，抗肿瘤免疫效应减弱。

WFDC21P通过稳定应激颗粒（SG）的核心蛋白 G3BP1，使其在细胞内积累至液-液相分离所需的临界浓度， 驱动应激颗粒组装，形成液态凝聚体使得 RIG-I与dsRNA被 加强 富集 ，RIG-I能够更稳定而高效地识别dsRNA，从而 快速 而持续地向下游 传递RIG-I激活信号， 实现下游IRF3-IFN高效激活。值得注意的是， WFDC21P在RIG-I 信号激活 中 的作用不可或缺 ：一旦敲降WFDC21P，TNBC细胞便无法形成具有功能的 G3BP1-RIG-I-dsRNA 液态凝聚体 ，RIG-I信号传导显著 减弱 。

尽管 TNBC被 视为适合 接受免疫治疗的乳腺癌亚型，但PD-1/PD-L1阻断单药治疗的客观缓解率仍不足20%。 究其原因，TNBC虽具备较高的免疫原性，但 肿瘤内部 缺乏 免疫效应细胞浸润、免疫信号激活 不足 。 WFDC21P的表达明显改善了这种情况，通过促进RIG-I通路激活， WFDC21P可促进 “ 冷肿瘤 ” 转化为 “ 热肿瘤 ” 。在 TNBC 细胞中过表达 WFDC21P 可显著促进 CD8 ⁺ T 细胞、树突状细胞及 M1 型巨噬细胞向肿瘤组织募集，增强肿瘤浸润 CD8 ⁺ T 细胞的细胞毒性效应。此外， RIG-I 介导的干扰素信号激活也会上调肿瘤表面 PD-L1 表达，使得高表达WFDC21P的TNBC对 PD-L1 阻断治疗更加敏感， 突显了WFDC21P作为全新的PD-L1阻断治疗 “增敏因子”的潜力 。

综上， 该研究发现 WFDC21P 是促进RNA感受器激活和信号传导的关键分子，阐明了TNBC通过下调 WFDC21P 表达，抑制RIG-I 通路 激活从而促进免疫逃逸的新机制，提出 通过 表达WFDC21P恢复 RNA感受器通路活性，重启肿瘤免疫监视的警报，提高免疫治疗效果的新型治疗策略。

中山大学孙逸仙纪念医院李泽安和王怡为共同第一作者，陈峥杰、刘任重、赖正灏、栗娜娜、赵一鸣参与该研究，杭州师范大学基础医学院王月副教授 提供了合作支持 ，中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉研究员为该文通讯作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2532576123

制版人： 十一

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