从Nature子刊看中山七院易陈菊等团队揭示AD治疗新范式

在阿尔茨海默病（AD）中，大脑里的小胶质细胞本该像“清洁工”一样清除β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，但它们却“罢工”甚至“纵火”——释放炎症因子、损伤神经元，导致记忆逐渐崩塌。如何让这些细胞“改邪归正”？中山大学附属第七医院易陈菊研究员、陆军军医大学牛建钦教授及查正宝教授团队在《Nature Communications》发表的最新研究给出了答案：阻断小胶质细胞上的连接蛋白43（Cx43）半通道，可使其转变为神经保护性表型，并显著逆转AD小鼠的认知缺陷

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-60746-w

研究团队重点通过一系列动物行为学实验，严谨评估了治疗前后的认知功能变化。本文带您聚焦这些关键的行为学方法及结果。

行为学实验方法详解

研究采用APP/PS1淀粉样变小鼠模型，分别进行基因敲除和药物干预实验。行为学测试包括：

1. 新物体识别（Novel Object Recognition, NOR）

• 目的：检测小鼠的短期识别记忆能力。

• 装置：敞口箱体，上方连接上海欣软VisuTrack行为学分析系统。

• 流程：适应期后，小鼠依次接触两个相同物体（熟悉期）和一新一旧两个物体（测试期）。系统自动记录小鼠对每个物体的探索时间。

• 指标：辨别指数（新物体探索时间/总探索时间）。

2. 巴恩斯迷宫（Barnes Maze）

• 目的：评估小鼠的空间学习与记忆能力。

• 装置：圆形平台，边缘有多个孔洞，其中一个连接逃生暗盒。

• 流程：训练4天，每天让小鼠找到逃生洞；第5天撤去暗盒，记录小鼠到达目标洞的潜伏期和错误次数。

• 目的：排除药物对运动能力或焦虑水平的影响。

• 流程：将小鼠放入旷场箱，自由活动5-10分钟，系统分析总运动距离、中央区停留时间等。

大小鼠通用型旷场实验，XR-XZ301，上海欣软

Visutrack动物行为学分析软件，XR-VT，上海欣软

所有测试均在双盲条件下进行，确保结果客观可靠。

行为学结果亮点 基因敲除Cx43改善认知

与未治疗的APP/PS1小鼠相比，特异性敲除小胶质细胞Cx43的APP/PS1小鼠在新物体识别测试中辨别指数显著提高，表明短期记忆恢复；在巴恩斯迷宫中，找到逃生洞的潜伏期明显缩短，空间学习能力增强。而旷场实验显示运动总距离和中央区时间无差异，排除运动或焦虑的干扰。

纳米药物TAT-Cx43@LNPs同样有效

团队开发了一种可穿透血脑屏障的脂质纳米颗粒递送系统，将Cx43阻断肽包装其中。从8月龄APP/PS1小鼠开始，每周一次腹腔注射，持续6周。治疗后：

• 新物体识别：辨别指数从模型组的0.2左右回升至接近正常小鼠的0.6；

• 巴恩斯迷宫：找到目标洞的潜伏期由60秒以上缩短至30秒以内；

• 旷场实验：运动能力无异常，表明认知改善具有特异性。

这些行为学改善与神经病理学变化相一致：斑块周围神经突损伤减少、突触可塑性恢复、小胶质细胞转为抗炎状态。

结语

研究通过严谨的行为学范式（新物体识别+巴恩斯迷宫+旷场实验），结合VisuTrack自动化分析系统，强有力地证明：靶向小胶质细胞Cx43半通道，即使不减少Aβ总量，也能有效逆转AD小鼠的认知障碍。这一策略为AD治疗提供了全新的“神经保护”范式，目前已进入临床前验证阶段。

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