【有机】复旦大学陆平课题组JACS：亚甲基环烯作为高活性1,3-二烯的不对称氢胺化反应

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1,3-二烯是构建官能团化分子骨架的重要合成砌块。近年来，过渡金属催化的1,3-二烯的对映选择性官能团化取得了显著进展，目前的反应主要集中于两类底物：链状和环状的1,3-二烯。以1,3-二烯的不对称氢胺化反应为例，目前的方法学仅适用于构建二级烯丙基胺化合物，对于含氮季碳手性中心的构建缺乏有效的调控手段。

复旦大学化学系陆平课题组致力于应用“张力可控释放策略”来实现张力分子的选择性构建和应用 (Chin. J. Chem.,2022, 40, 1346–1358)。亚甲基环烯作为一类兼具环内与环外双键的特殊共轭二烯，对其不对称官能团转化鲜有研究，部分原因在于此类分子容易在酸性、碱性以及自由基条件下快速发生聚合。近日，陆平课题组和李志铭课题组合作，应用机器学习策略，发展了钯催化亚甲基环烯与吡唑的高区域和高对映选择性偶联，高效构建了手性三级烯丙胺衍生物，解决了三级胺构建中长期存在的区域与立体选择性难题(图1)。产物可进一步转化为具有季碳手性中心的链状烯丙胺，实现了形式上2,3-二取代-1,3-二烯的不对称氢胺化。研究成果在国际期刊《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上刊发。

图1. 钯催化亚甲基环烯的不对称氢吡唑化反应

作者使用[Pd(allyl)Cl]2为催化剂，对亚甲基环丁烯的不对称氢吡唑化反应进行初步条件筛选。筛选范围涵盖约30种手性配体，反应均得到了C³和C¹氢胺化的一对区域异构体，部分配体给出中等对映选择性。作者引入基于通用描述符的类过渡态（UD-qTS）预测模型，并结合物理化学约束的数据增强策略，对有限实验数据进行扩展，实现了对配体性能（ΔΔG）的高精度预测（R2=0.78, MAE= 0.21 kcal/mol），从而高效筛选出最优手性配体L*，显著提升了反应优化效率。通过进一步条件筛选，使用L*作为配体、1,4-dioxane作溶剂、[Pd(cinnamyl)Cl]2为催化剂，以高收率、高对映选择性和区域选择性得到目标的氢胺化产物 (图2)。

图2. 机器学习加速配体筛选

反应对芳基和烷基取代的亚甲基环丁烯表现出良好的底物普适性，包括邻、间、对位取代的供电子以及吸电子苯基、杂环、萘环和环状、链状烷烃等均能很好地兼容该反应，以优异的收率及高对映选择性得到手性四元环状烯丙胺衍生物（图3）。作者也研究了各种取代吡唑的底物兼容性，包括3和4号位具有不同电性取代的及多取代吡唑均能以良好至优异的收率及高对映选择性得到不对称氢胺化产物，值得注意的是，当反应使用3号位取代的吡唑时，反应表现出优异的N1和N2的选择性(>20:1 N1:N2)。

作者进一步研究了中环的亚甲基环戊烯、环己烯及环庚烯的反应性。他们发现，不对称氢胺化反应也适用于中环的亚甲基环烯，上述三种不同环状大小的二烯均能以中等至优异的收率、高对映选择性和区域选择性得到相应的手性环状烯丙胺衍生物，且对于底物上不同电性的取代基均能很好地兼容。

图3. 钯催化亚甲基环烯的不对称氢吡唑化

机理研究表明，该反应经历配体间氢转移（LLHT）路径，该步骤同时为决速步和对映选择决定步(图4)；随后生成的吡唑负离子通过内球进攻方式优先在二烯C3位形成C–N键，从而实现优异的区域选择性。密度泛函理论（DFT）计算与氘标记实验共同支持该机制，并排除了Pd–H中间体及外球进攻路径的可能性。进一步的畸变-相互作用分析表明，对映选择性主要来源于过渡态中底物几何畸变能差异，即属于畸变控制模式，而非简单的电子效应主导，这也解释了不同取代基对ee影响的不规律性。

图4. 机理验证

复旦大学陆平与李志铭（机器学习与理论计算部分）为共同通讯作者，复旦大学研究生汪忠贵为第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（22571044, 22071028, 22471042）的资助。

Methylene Cycloalkene as a Reactive 1,3-Diene for Enantioselective Hydroamination

Zhonggui Wang, Guan-Ming Chen, Zhi Li, Zhi-Ming Li*, Ping Lu*

J. Am. Chem. Soc.,2026, DOI: 10.1021/jacs.6c03218

研究团队介绍

陆平，复旦大学化学系教授，研究兴趣为张力分子的立体选择性构建及应用研究。

https://www.x-mol.com/university/faculty/22353

http://pinglugroup.org/

李志铭，理学博士，复旦大学化学系副教授。主要从事密度泛函理论（DFT）及深度学习在化学材料中的应用，提出了用于小数据不对称催化反应预测中的“类过渡态通用描述符”概念。

https://www.x-mol.com/university/faculty/9720