Cell | 遗传多样性驱动的精准健康研究

撰文 | 染色体

电子健康记录（EHRs）与遗传数据的整合正在深刻改变生物医学研究模式，为常见疾病的预防与管理提供了新的研究路径。近年来，这一模式推动了多个大型生物样本库的建立，如 UK Biobank（UKBB）和 All of Us（AoU）等，并促进了 eMERGE 联盟等国际合作项目的发展【1】。这些资源通过整合基因组信息与长期临床数据，为解析疾病遗传机制和推动精准医学研究提供了重要基础【2】。

近日 ，来自加州大学洛杉矶分校人类遗传学系的 Daniel H. Geschwind，Paul C. Boutros， Paul T. Spellman 和 Roni Haas 共同在 Cell 期刊发表题为 Advancing precision health discovery in a genetically diverse health system （在遗传多样性的医疗体系中推进精准健康发现）的文章。 研究团队分析了 UCLA ATLAS生物样本库中93,936名多祖源个体的遗传数据与电子健康记录，系统识别了新的疾病—基因关联，并揭示多基因风险评分（PGS） 以及司美格鲁肽（semaglutide）减重疗效在不同祖源人群中的差异。研究结果表明，具有祖源多样性的生物样本库对揭示疾病遗传机制和推进精准医学与药物基因组学研究具有重要价值。

尽管近年来生物样本库研究取得了显著进展，但多数数据库仍以欧洲祖源人群为主，这在一定程度上限制了研究结果的普适性【3】。研究表明，PGS以及罕见遗传变异在不同祖源人群中的分布和效应存在显著差异，同时现有遗传数据库也存在明显的欧洲人群偏倚。因此，将更多非欧洲祖源人群纳入研究，不仅有助于提高疾病遗传研究的准确性，也能够增强研究发现的普适性，从而进一步推动精准医学的发展【4】。

多祖源生物样本库揭示人群疾病风险差异

UCLA ATLAS 生物样本库依托洛杉矶这一高度多样化的人群结构，整合电子健康记录与基因数据，目前已纳入约 22 万名受试者，其中约 9 万名完成基因分型、6 万余名完成外显子测序。数据库包含丰富的临床信息，包括数千万次实验室检测记录和近 600 万条处方数据，涉及的主要疾病领域包括内分泌代谢、心血管、胃肠疾病及肿瘤等。研究人员根据遗传背景将参与者划分为欧洲、非洲、南亚、东亚和混合美洲等六大祖源群体，其中约 32% 为非欧洲祖源个体。分析结果显示，不同祖源人群在医疗利用率与疾病负担存在明显差异。例如，美洲混合祖源和非洲祖源个体的医疗就诊次数相对更高，而东亚和美洲混合祖源人群的 合并症负担更重。此外，研究还发现多种新的祖源相关疾病风险模式：如东亚人群癫痫风险较低，而美洲混合祖源人群双相情感障碍风险较低。进一步利用 IBD（identity-by-descent）分析，研究者在样本中识别出 36 个精细祖源群体，包括菲律宾、亚美尼亚、伊朗犹太等群体，并发现多个新的疾病关联。例如，菲律宾人群胆囊胆固醇沉积风险升高，伊朗犹太人群青光眼风险增加。在心血管代谢疾病分析中，菲律宾及部分中东祖源群体表现出较高的代谢疾病风险。

祖源特异遗传变异揭示疾病与药物风险差异

研究进一步利用 ATLAS 数据评估 PGS与疾病风险之间的关系。结果显示，PGS在欧洲祖源人群中具有较高的疾病预测能力，但在非欧洲祖源人群中预测效果明显下降。研究发现大量基因—表型关联，其中多数具有明显的祖源特异性。研究还鉴定出多种此前未报道的关联，例如 FN3K 变异与肠道二糖酶缺乏、DPP6 与抑郁症、MAS1 与骨质疏松等。此外，一些低频遗传变异在特定祖源人群中与多种疾病相关，包括哮喘、胃食管反流病以及慢性肾衰竭等。外显子测序结果显示，罕见遗传变异在不同祖源人群中的分布差异显著，例如非洲祖源个体携带更多功能缺失突变。研究还发现多种 药物代谢相关变异在特定人群中显著富集，例如影响他汀类药物代谢的SLCO1B1变异以及影响华法林剂量的CYP4F2 变异。此外，一些罕见致病变异在特定祖源群体中具有更高携带率，例如 LDLR 相关家族性高胆固醇血症以及多种遗传性耳聋相关基因。

祖源差异揭示疾病风险与药物反应

研究人员通过预测罕见有害变异（功能缺失或致病错义突变）来评估不同祖源人群的遗传风险。结果显示，非洲祖源个体携带更多潜在致病变异，同时临床数据库中仍存在明显的欧洲人群偏倚。外显子组关联分析在 17,537 个蛋白编码基因中发现 1,099个显著基因—性状关联，并成功复制了多种已知关系，如 PKD1与囊性肾病、TTN与心肌病。与此同时，研究还鉴定出多种新的祖源特异性关联，例如 HNRNPA1L2 与乳腺癌、CLN3 与囊性肾病、ANKZF1 与外周血管疾病等。值得注意的是，一些已知致病变异在不同祖源人群中的风险效应并不相同，提示遗传背景可能调节疾病易感性。借助纵向电子健康记录数据，研究还分析了 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽的减重效果。结果表明，该药物的疗效在不同祖源人群之间存在差异，并与 2 型糖尿病的PGS相关。进一步的基因水平分析显示，PTPRU 基因变异与减重效果存在关联，提示该基因可能参与调控司美格鲁肽的治疗反应。

综上所述，该研究 通过整合 UCLA ATLAS 生物样本库数据，系统分析了不同祖源人群的疾病遗传风险和基因—表型关联，并以司美格鲁肽为例探讨遗传因素对药物疗效的影响。研究结果凸显了祖源多样性在精准医学研究中的重要意义，也为未来疾病风险评估与个体化治疗策略的制定提供了新的研究方向。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.007

制版人： 十一

参考文献

[ 1] eMERGE Team, McCarty, C.A., Chisholm, R.L., Chute, C.G., Kullo, I.J., Jarvik, G.P., Larson, E.B., Li, R., Masys, D.R., Ritchie, M.D., Roden, D.M., et al. (2011). The eMERGE Network: A consortium of biorepositories linked to electronic medical records data for conducting genomic studies.BMC Med. Genomics4, 13. https://doi.org/10.1186/1755-8794-4-13.

[2] Zhou, W., Kanai, M., Wu, K.-H.H., Rasheed, H., Tsuo, K., Hirbo, J.B., Wang, Y., Bhattacharya, A., Zhao, H., Namba, S., et al. (2022). Global Biobank Meta-analysis Initiative: Powering genetic discovery across human disease.Cell Genomics2, 100192. https://doi.org/10.1016/j.xgen. 2022.100192.

[3] Sirugo, G., Williams, S.M., and Tishkoff, S.A. (2019). The Missing Diversity in Human Genetic Studies.Cell177, 26-31. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.048.

[ 4 ] Abul-Husn, N.S., and Kenny, E.E. (2019). Personalized Medicine and the Power of Electronic Health Records.Cell177, 58-69. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.039.

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