PNAS | 吴缅团队揭示肿瘤应对谷氨酰胺匮乏的关键代谢适应机制

实体瘤微环境普遍存在营养匮乏、血供不足等应激状态，肿瘤细胞需通过代谢重编程实现恶性增殖与存活。谷氨酰胺作为核心营养物质，在维持三羧酸循环、生物合成及氧化还原稳态中至关重要，多种肿瘤因此呈现显著的谷氨酰胺依赖。自噬是肿瘤应对营养应激的重要适应性机制，但其在谷氨酰胺匮乏下的精密调控通路尚未被完全阐明。

2026年3月24日，郑州大学人民医院吴缅教授联合郑州大学基础医学院范天黎教授、金雷教授，在Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS) 在线发表题为A CHKA-PML autophagy checkpoint enables tumors to evade glutamine starvation的研究成果，系统揭示了肿瘤应对谷氨酰胺匮乏的关键代谢适应机制。

该研究首次鉴定出一条全新的CHKA–PML–WIPI2信号轴，将谷氨酰胺应激与自噬激活紧密偶联。研究发现，谷氨酰胺缺乏可诱导胆碱激酶α（CHKA）发生单体化并获得非经典蛋白激酶活性，进而磷酸化早幼粒细胞白血病蛋白（PML）并驱动其向细胞质转位。胞质PML通过调控自噬关键蛋白WD重复结构域磷酸肌醇相互作用蛋白2（WIPI2）的SUMO化修饰，阻断其泛素化降解，最终增强自噬流、维持肿瘤细胞在谷氨酰胺饥饿下的存活与增殖。该研究不仅重新定义了代谢酶CHKA作为谷氨酰胺应激感受器的全新功能，拓展了代谢酶“兼职”激酶功能的理论范式，更为谷氨酰胺依赖型肿瘤提供了全新的分子机制与潜在治疗靶点。

模式机理图

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2523253123

制版人： 十一

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