治疗阿尔茨海默病新方向！《自然》子刊：它能有效清除“毒性”蛋白

在我们的大脑中，神经元依赖一套精密的蛋白质稳态维持系统来保障其正常功能。微管相关蛋白tau是其中的关键分子之一，其主要功能是结合并稳定微管，维持神经元内部运输通路的完整性。然而，在额颞叶痴呆、阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中，tau蛋白会异常聚集，形成神经纤维缠结，最终导致神经元死亡。

近期发表于《自然-通讯》的一项研究发现，特定的tau蛋白基因突变足以破坏神经元的自噬-溶酶体降解通路，导致tau蛋白清除障碍。另外，他们发现一种新型化合物可以清除受损神经元中的有害tau蛋白，阻止神经元死亡。这为相关神经退行性疾病的治疗提供了新方向。

根据过往文献信息，研究团队首先锁定了一个关键的tau基因突变p.R406W。携带该突变的患者通常表现出以记忆功能障碍为主的症状，其临床表现与AD高度相似。因此，研究团队首先收集了携带p.R406W突变的患者皮肤细胞，随后使用诱导多能干细胞技术将重编程为干细胞，再定向分化为人类神经元。

研究者发现，含有该突变的神经元中，tau蛋白的总体水平以及磷酸化水平显著升高。为明确tau蛋白水平升高的原因，研究者追踪了新合成tau蛋白的动态过程。结果显示，突变神经元与对照神经元在tau蛋白合成速率上并无显著差异。这一发现表明，突变导致tau蛋白积累的很可能是降解过程受损，而并非合成总量增加。

图片来源：123RF

由于溶酶体是细胞内负责降解蛋白质等大分子物质的关键细胞器，研究人员推测溶酶体很可能出现了功能异常。分析显示，在携带p.R406W突变的神经元中，tau蛋白在溶酶体中的分布发生了显著改变。溶酶体内部积累的总tau蛋白显著增多，而位于溶酶体膜上的磷酸化tau蛋白也大幅增加。与此同时，不含有tau蛋白的“空载”溶酶体数量显著减少。这表明突变神经元的溶酶体对tau蛋白的处理能力已明显受损。

研究进一步发现，突变神经元的溶酶体不仅内容物异常，其数量和形态也发生了改变。与对照相比，突变神经元中溶酶体数量更多、体积更大，且其酸性环境减弱，提示降解功能受损。同时，溶酶体在神经元内的分布和运动也出现异常：突变神经元的溶酶体更集中于远离细胞核的末梢区域，且运动速度和移动距离均显著降低。

而溶酶体功能异常进一步影响了整个自噬-溶酶体通路，突变神经元的自噬效率显著降低。这一降解障碍不仅限于tau蛋白，研究者发现，突变神经元中的脂滴含量也显著增加，表明细胞对脂类底物的处理能力同样受损。

▲突变神经元的溶酶体功能明显受损（图片来源：参考资料[1]）

在揭示这一机制之后，研究人员尝试使用了一种能增强自噬的小分子化合物G2-567进行干预。结果显示，G2-567处理能够显著降低突变神经元中总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的水平，并且还能减少tau蛋白在溶酶体中的积累，并使溶酶体体积恢复正常。

据研究作者介绍，G2-567此前已经在亨廷顿病模型中表现出治疗效果，它能够阻止有害RNA分子的累积。“令人兴奋的是，这种化合物在多种神经退行性疾病中都具有保护作用。即使在不同类型的细胞中积累了不同的功能异常蛋白，G2-567似乎也具有保护作用。”因此，它也是预防神经退行性疾病中细胞死亡的理想候选药物。

未来，研究团队计划继续评估该化合物在清除由各种tau突变引起的错误折叠蛋白，以及多种类型脑细胞中的有效性。

参考资料：

[1] Farzaneh S. Mirfakhar et al, A pathogenic Tau mutation drives autophagy-lysosome dysfunction that limits Tau degradation in a model of frontotemporal dementia, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70473-5

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