以毒攻毒，成功逆转痴呆！Science：科学家利用病毒蛋白逆转多种认知障碍，并增强长期记忆

题图 | Pixabay

撰文 | 宋文法

整合应激反应（ISR），是真核细胞进化上保守的应激反应通路，通过调控蛋白质合成帮助细胞应对各种压力，包括营养缺乏、氧化应激、病毒感染等。适度的ISR激活是细胞存活所必需的，但持续性ISR激活则会导致细胞功能障碍甚至死亡。

在哺乳动物大脑中，ISR不仅管理应激，还控制突触可塑性和长期记忆，ISR持续激活与多种认知功能障碍密切相关，包括智力障碍、唐氏综合征、阿尔茨海默病、自然衰老，均伴随着ISR的异常持续激活。

在漫长的进化过程中，病毒进化出了多种抑制宿主ISR的策略，以确保自身蛋白合成和复制。然而，尚不清楚病毒来源的ISR抑制剂，能否逆转认知功能。

2026年4月2日，Altos Labs、贝勒医学院等机构联合在"Science"期刊上发表了一篇题为" Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response "的研究论文。

研究显示，猪瘟病毒蛋白DP71L是强效的ISR抑制剂，能高效抑制所有类型的ISR，单次脑内注射DP7IL，能成功逆转唐氏综合征、阿尔茨海默病、自然衰老相关的认知障碍，并增强健康小鼠长期记忆，为多种认知疾病治疗开辟了全新路径。

图源：论文截图

在这项研究中，研究团队首先注意到，人类带PPP1R15B基因R658C突变的患者表现出智力障碍、小头畸形和生长迟缓。通过基因编辑技术，构建了携带相同突变的小鼠模型，分析了R658C突变是否直接导致认知障碍。

结果发现，R658C突变破坏了PPP1R15B蛋白与磷酸酶PP1的结合，导致ISR持续激活，突变小鼠大脑蛋白合成下降，海马体突触可塑性受损，并出现显著长期记忆障碍。

值得注意的是，通过遗传手段抑制ISR，可完全逆转记忆与突触损伤，这证实了ISR持续激活是导致认知损伤的直接原因。

接下来，研究团队从391种同源蛋白中筛选了ISR抑制剂，发现一种猪瘟病毒来源的DP7IL蛋白，能高效抑制所有类型的ISR，且效果优于临床在研药物。

通过冷冻电镜技术发现，DP7IL蛋白结构极简，仅有71个氨基酸，是已知最小的磷酸酶辅助因子，DP71L的连接区形成了一个独特的盐桥，并消除结构阻碍，使其与PP1的结合力远超人类同源蛋白。

重要的是，DP7IL蛋白能逆转多种经典认知障碍，并提升健康小鼠长期记忆。

在多种认知障碍小鼠模型中，利用AAV载体将DP71L递送至小鼠脑内，单次注射即可逆转唐氏综合征小鼠的记忆和突触缺陷、逆转阿尔茨海默病小鼠的记忆和突触可塑性损伤、改善老年小鼠的记忆和社交行为。

此外，在健康小鼠中，DP71L治疗同样有效，能增强长期记忆形成，这意味着，DP71L不仅能逆转病变大脑，还能增强正常大脑功能。

研究摘要图（图源：论文截图）

研究团队指出，ISR持续激活是多种神经系统疾病的共同特征，而DP71L就像一把钥匙，能精准重置大脑的应激状态，这一策略有望开启神经认知疾病治疗新纪元。

总而言之，这项研究首次将病毒进化策略与认知障碍治疗相结合，证实了DP71L治疗能逆转多种经典认知障碍，为唐氏综合征、阿尔茨海默病、老年痴呆等尚无有效疗法的疾病带来了新希望。

参考文献：

https://doi.org/10.1126/science.aea8782

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