王建宁教授、李妍教授：守“药”素之源，控波动之险，助力NTIDs精细化管理及全程风险防控

器官移植术后，免疫抑制治疗已迈入慢病化管理阶段，其长期用药的安全性、连续性与精准度，直接决定着患者的远期生存质量。治疗药物监测（TDM）作为⻓期用药管理的核心支撑，其监测结果的可靠性、准确性，首要依赖于药物本身的品质与稳定性。原研药凭借严格的生产标准与精准的晶型辅料控制，在药代动力学稳定性与产品一致性上具备优势，这正是精准识别患者个体差异的关键前提。

基于此，医脉通特邀山东第一医科大学第一附属医院王建宁教授与李妍教授围绕原研药对TDM可靠性的源头保障、换药期间的监护要点及窄治疗指数药物（NTIDs）的风险防控等核心议题，就提升长期免疫抑制治疗规范化水平、保障用药安全性分享真知灼见，以期为临床实践提供参考。

1.

对于他克莫司等NTIDs，临床需长期使用TDM指导其剂量调整，而TDM结果的解读需考虑药物制剂因素。从药学角度看，原研药严格的生产标准如何从源头保障其药代动力学的稳定性，从而为我们提供更可靠、可重复的TDM监测基础？

李妍 教授

原研药从生产源头上锁定了药代动力学的稳定性，其优势具体如下：

首先，原研药拥有严苛且闭环的质量控制体系。在其研发与生产过程中，企业对原料药的晶型、粒度、辅料配比及生产工艺等关键属性进行了系统性的筛选与验证，并遵循严格的质控标准，确保不同批次间产品的理化性质高度一致。这种批间一致性是药代动力学行为可预测的物质基石。以免疫抑制剂他克莫司为例，原研药采用了独特的无定形固体分散体（ASD）技术，通过将药物以无定形状态稳定分散于聚合物载体中，提高了活性成分的溶出速率、溶液中的沉淀抑制以及储存时的物理稳定性1，即使在40℃/75%相对湿度的严苛条件下仍能保持分子状态稳定2。

其次，正是这种卓越的理化性质稳定性，决定了药物在体内的溶出与吸收过程具有高度的可预测性。例如，原研药在不同pH值环境下保持稳定的溶出曲线，确保了药物在胃肠道释放速度的恒定，从而使血药浓度-时间曲线，包括曲线下面积、峰浓度等关键药代动力学指标在不同批次间的波动很小。

最终，这种稳定的药动学行为为TDM的精准解读提供了“干净”的信号。当药物自身的批间变异被降至最低时，TDM的浓度变化才能真实地反映患者机体对药物的处置状态，而非制剂本身波动造成的干扰。这使得临床药师能够更精准地鉴别浓度异常的原因究竟源自患者的代谢变化、用药依从性还是疾病状态改变，从而支持更精准、安全的剂量决策，这对于他克莫司等治疗窗窄、个体差异大的药物在长期治疗中的精细化管理至关重要。

2.

在排除制剂因素后，TDM变化如何更准确地反映患者生理状态变化，从而为长期个体化治疗策略的制定提供支持？

王建宁 教授

排除制剂因素对药代动力学行为的干扰，TDM监测到的浓度变化才能真正成为反映患者自身生理与病理状态变化的“窗口”，这是释放TDM临床价值的前提，也是长期用药，尤其是NTIDs需强调制剂一致性的原因。

当通过选用高质量原研药排除制剂因素后，TDM监测便能精准捕捉到患者因肝肾功能波动、代谢酶活性改变、合并用药影响或用药依从性变化等个体因素引起的真实暴露水平变化。此时，TDM结果的临床解读路径变得清晰而可靠：若他克莫司的谷浓度持续高于目标范围，提示药物暴露过量，需及时下调剂量以规避肾毒性与神经毒性等不良反应；若浓度低于目标范围，则提示免疫抑制不足，需适当上调剂量以确保抗排斥疗效。

3.

长期治疗中，TDM数据积累了个体化的药代动力学特征。若中途换用仿制药，如何通过等效性验证来确认个体药代特征的⼀致性，并从药学监护角度做好转换期间的风险沟通、密切监测与⽤药重整，保障治疗的平稳性与安全性？

李妍 教授

基于原研药建立的个体化药代动力学特征，是长期治疗管理的基石。若中途换⽤仿制药，即便活性成分相同，不同药品在处方组成、生产工艺及溶出行为等方面的差异，仍可能导致血药浓度波动，需重新确立个体化治疗目标，采取系统性的药学监护策略。

首先，充分的风险告知与换药原则是前提：对于NTIDs，临床研究已提示并非所有药物都适合常规的仿制药替代。医生和药师应重点关注原研与仿制药、以及不同仿制药之间的转换问题。若确需换药，必须重新监测血药浓度，根据结果调整方案。

其次，强化个体化用药监测是关键：换药前需记录稳定的血药浓度作为基线数据，换药后进入强化监测阶段，连续评估谷浓度是否保持一致。

最后，实施精细化的剂量调整是保障：换药后应遵循“小幅度、分次调整”的原则，直至血药浓度重新稳定达标。同时需对患者进行充分用药教育，强调不可自行更换品牌或调整剂量，严格遵循监测方案。

因此，对于NTIDs的长期治疗，必须坚持“谨慎换药”原则，尽量维持同一品牌制剂的持续治疗，以保障治疗的平稳性与安全性。

4.

NTIDs剂量或浓度微小变化即可带来风险，当前国内在仿制药替代、带量采购等政策实施中仍存在监管完善空间。从临床安全与TDM管理⻆度，您认为应如何完善NTIDs的替代管理、上市后监测与风险防控体系？

王建宁 教授

NTIDs的特殊性在于，其剂量或血药浓度的微小波动都有可能导致疗效丧失或严重不良反应。在当前仿制药替代与带量采购政策并行的背景下，亟待构建更为严格、精细化的风险防控体系。

首先，建立NTIDs专用目录与风险分级管理制度是首要抓手。我国尚处于体系完善阶段，亟需参照国际通行标准，例如美、日等国采用的明确清单管理，借鉴国际成熟经验，明确高风险品种清单，规范替代流程，坚持“医师主导、患者知情同意”原则，杜绝强制自动替换，建⽴科学的分级替代制度，从而为个体化治疗守住制度底线。

其次，优化集中采购政策设计是关键保障。对于纳入集采的NTIDs，应同步开展真实世界评估，政策规则需为个体化治疗预留空间，避免因“一刀切”式替代引发血药浓度剧烈波动。原研他克莫司已被纳入山东省集采目录，这一举措既满足了临床治疗中对血药浓度稳定性的高要求，进一步降价也为移植术后患者免疫抑制方案的精细化管理提供了更有力的用药保障。

再次，强化上市后全链条监测是风险预警的核心。应建立NTIDs专项监测网络，重点追踪品牌替换后的血药浓度变化及不良事件，实现风险的早识别、早预警、早干预。

最终，推动多部门协同治理是系统化防控的落脚点。药监、医保、临床、药学等多方需联动发力，进一步提升生物等效性评价标准，完善不良反应直报与应急处理机制，真正将NTIDs的安全性置于优先位置，全力保障器官移植、癫痫、心血管疾病等长期用药患者的治疗平稳性与安全性。

专家简介

王建宁 教授

• 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）副院长

• 享受国务院政府特殊津贴及山东省政府特殊津贴

• 主任医师 博士研究生、博士后导师

• 国家肾脏移植质量控制中心专家

• 国家卫生健康委医疗应急工作专家组专家（泌尿外科）

• 中华医学会泌尿外科分会常务委员兼肾移植学组副组长

• 山东省医学会常务理事

• 山东省医学会器官移植分会主任委员

• 山东省医学会泌尿外科分会候任主任委员

• 山东省医师协会器官移植分会候任主任委员

• 山东省研究型医院协会医联体分会主任委员

• 山东省器官移植研究所所长

• 山东省人体捐献器官获取医疗质量控制中心主任

• 山东省肾脏移植技术质控中心主任

李妍 教授

• 主任药师、医学博士、硕士生导师，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）药学部副主任兼临床药学科主任

• 国家执业药师职业资格考试命审题专家，教育部学位中心论文评审专家，中国知网评审专家

• 国家远程医疗与互联网医学中心精准诊疗专家委员会甲状腺分会副主任委员

• 中国生物工程学会精准医学专委会委员

• 中国研究型医院学会药物评价专业委员会委员

• 山东省药学会药师教育与药学信息专业委员会主任委员

• 山东省药师协会药物治疗管理专业委员会主任委员

• 《药物不良反应杂志》、《中国药物应用与监测》编委；《中国药物与临床》常务编委；主持国家自然科学基金、国家重点专项子课题、山东省自然科学基金等项目，以第一/通讯作者发表论文80余篇，主编著作4部，获批软件著作权4项

参考文献：

1.Moseson DE, Tran TB, Karunakaran B, et al . Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023. Int J Pharm X. 2024 Jun 3;7:100259.

2.Makino, K., Tsukada, R., Kambayashi, A., et al. (2023). Self-micellizing solid dispersion of tacrolimus: Physicochemical and pharmacokinetic characterization. Biopharmaceutics and Drug Disposition, 44(6), 387–395.

撰写：Chole

审校：Dennie

排版：Atai

执行：Zelda

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