Nat Immunol | 董晨团队鉴定CD4⁺ T细胞一个新亚群ThK

CD4⁺ T细胞是适应性免疫系统的“核心指挥官”，传统上 根据其特异表达的细胞因子和功能 被划分为Th1、Th2、Th17 和Tfh 等经典亚群，每个亚群都有专属的核心转录因子，介导不同类型的免疫应答。颗粒酶家族蛋白此前主要发现于具有杀伤功能的免疫细胞中，其中颗粒酶K（granzyme K，GZMK）在CD4⁺ T细胞中的表达缺乏系统鉴定。

2026年4月2日，西湖大学医学院董晨院士团队在Nature Immunology在线发表了题为A unique CD4⁺ T cell subset expressing granzyme K is regulated by transcription factor EOMES and important for T cell-mediated intestinal inflammation的研究成果。该研究鉴定出一种以高表达颗粒酶K（GZMK）为特征的新型CD4⁺辅助T细胞亚群——ThK细胞，并系统揭示了其由转录因子EOMES调控的特异机制及其在肠道炎症中的关键作用。这一发现不仅 丰富 了CD4⁺ T细胞的功能分类体系，还为炎症性肠病等慢性炎症疾病的免疫治疗 提供了新思路 。

为探究肠道炎症中CD4⁺ T细胞的异质性，研究团队首先对炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病）患者与健康人群的单细胞RNA测序公开数据进行了分析，发现了一群“与众不同”的CD4⁺ T细胞。这类细胞高表达GZMK，但不伴随Th1、Th2、Th17、Tfh和Treg等经典亚群特征标记的高表达，也不与另一类颗粒酶GZMB明显共表达，拥有独特的分子“身份标识”。对溃疡性结肠炎患者黏膜活检样本的分析进一步证实，疾病活动期患者肠道黏膜中 GZMK 表达量显著升高，提示该细胞群体可能与肠道炎症密切相关。值得关注的是，在人类泛癌（pan-cancer）单细胞数据中，同样能检测到这类高表达 GZMK 的CD4⁺ T细胞，表明它并非肠道炎症专属，而是在炎症、肿瘤等多种病理环境中广泛存在的细胞群体。

为弄清该细胞的真实“面目”，研究团队借助小鼠T细胞诱导性结肠炎模型，对这群高表达 Gzmk 的CD4⁺ T细胞进行了全面的体内功能和特征分析。实验发现，高表达 Gzmk 的CD4⁺ T细胞在健康小鼠结肠中十分罕见，但在结肠发生炎症时会大量产生；同时，它几乎不表达T-bet、GATA3、RORγt 、BCL 6 、FOXP 3等经典CD4⁺ T细胞亚群的关键转录因子，进一步证明其独特性。基于此， 研究团队将这群高表达 Gzmk 的CD4⁺ T细胞命名为ThK细胞 。

更重要的是，ThK细胞的分化独立于经典路径。研究证实，敲除Th1分化的关键转录因子 Tbx21 （编码T-bet）、Th2的关键转录因子 Stat6 均不会削弱ThK细胞的产生；而敲除Th17的关键转录因子 Rorc （编码RORγt）反而会促进ThK细胞的分化。此外，ThK细胞与之前报道的CD4⁺CD8α⁺细胞毒性T细胞在表达特征和调控机制上存在显著差异，显示出其独特的生物学特性。

团队进一步锁定了ThK细胞的“核心开关”——转录因子EOMES。研究发现， Eomes 是ThK细胞中显著高表达的基因，且在人和小鼠的CD4⁺ T细胞中， Eomes 与 Gzmk 均呈现高度共表达。表观遗传学分析显示，ThK细胞具有独特的染色质开放状态， Eomes 基因的启动子和增强子区域在ThK细胞中高度开放，其结合基序（motif）也在ThK细胞的染色质差异可及区域中显著富集。

进一步实验确认，EOMES对ThK细胞的分化兼具充分性和必要性：体外过表达EOMES即可驱动CD4⁺ T细胞激活 Gzmk 、 Prf1 等ThK细胞核心基因的表达，形成ThK转录程序；而在小鼠体内特异性敲除CD4⁺ T细胞中的 Eomes ，则可阻断ThK细胞的产生，并显著下调相关特征基因的表达。CUT&Tag实验证实，EOMES可直接结合 Gzmk 、 Prf1 等基因的调控区域，激活其转录。此外，EOMES还能通过抑制 Tbx21 、 Gata3 、 Rorc 等基因的表达，限制CD4⁺ T细胞向其他经典亚群分化，从而维持ThK细胞的独特身份。

功能实验进一步揭示了ThK细胞是驱动肠道炎症的关键效应细胞。在小鼠结肠炎模型中，通过敲除 Eomes 阻断ThK细胞产生后，小鼠的肠道炎症显著缓解。研究还发现，ThK细胞的核心转录程序具有高度的物种保守性和疾病普适性，在人和小鼠的多种疾病模型（包括自身免疫病、病毒感染和肿瘤）中均能检测到该细胞群体，且核心特征基因高度保守。

综上所述，这项研究明确了ThK细胞是一个新型CD4⁺ T细胞亚群，系统阐明了EOMES是其核心转录因子，证实了其在肠道炎症中的关键致病作用，并揭示了该细胞在多种病理环境中的广泛存在。这一发现不仅进一步丰富了CD4⁺ T细胞功能亚群的分类体系，也为慢性炎症性疾病治疗提供了新的潜在靶点，为开发精准免疫干预策略奠定重要基础。

值得一提的是，董晨教授长期深耕CD4⁺ T细胞功能调控领域，在T细胞分化研究中取得系列开创性成果。其团队于2005年鉴定Th17细胞为独立CD4⁺ T细胞亚群【1】，2008年率先提出Tfh细胞为独立亚群【2】，并于2009年发现Tfh细胞分化的关键转录因子BCL6【3】，这些发现为解析CD4⁺ T细胞的分类体系、分化调控网络及炎症与自身免疫疾病的发病机制奠定了重要基础。 Th17和Tfh细胞的定义 在2021年被 Nature Revi ews Immunology 评为“免疫学过去20年最重要的20项突破”中的两项 （ 详见BioArt报道： ； ）【4,5】，也在2022年被Nature Milestones列入T细胞领域历史上的20个重大里程碑【6,7】。此次ThK细胞的鉴定，是董晨团队在该领域的又一突破，进一步拓展了CD4⁺ T细胞的功能分类图谱。

清华大学免疫所博士生谢天为该论文第一作者，西湖大学医学院董晨 教授 为 本文的 通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02479-6

制版人： 十一

参考文献

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2. R. I. Nurieva, Y. Chung, D. Hwang, X. O. Yang, H. S. Kang, L. Ma, Y. H. Wang, S. S. Watowich, A. M. Jetten, Q. Tian, C. Dong: Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages.Immunity, 2008, 29(1):138-49.

3. R. I. Nurieva, Y. Chung, G. J. Martinez, X. O. Yang, S. Tanaka, T. D. Matskevitch, Y. H. Wang, C. Dong: Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells.Science, 2009, 325(5943):1001-5.

4. C. Dong: Defining the T(H)17 cell lineage.Nat Rev Immunol, 2021, 21(10):618.

5. S. Crotty: Revealing T follicular helper cells with BCL6.Nat Rev Immunol, 2021, 21(10):616-7.

6. https://www.nature.com/articles/d42859-022-00051-4

7. https://www.nature.com/articles/d42859-022-00052-3

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