Hepatology丨丁文兴团队揭示STEAP4调控溶酶体铁稳态与膜完整性促进APAP诱导肝损伤后肝再生的关键机制

药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury， DILI）是急性肝衰竭的主要原因之一，其中对乙酰氨基酚（APAP）过量是西方国家和我国临床最常见的诱因。尽管目前临床上使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为解毒剂，但其疗效具有严格的时间依赖性，多数患者就诊时已错过最佳治疗窗口。因此，深入理解APAP诱导肝损伤（Acetaminophen-Induced Liver Injury， ALLI）后肝脏修复与再生的分子机制，寻找新的治疗靶点，具有重要的临床意义。

近日，美国堪萨斯大学医学中心丁文兴（Wen-Xing Ding）教授团队在肝病学权威期刊 Hepatology 上发表了题为 Hepatic STEAP4 promotes liver regeneration by regulating lysosomal iron homeostasis and membrane integrity in acetaminophen-induced liver injury 的研究论文。该研究揭示了六次跨膜前列腺上皮抗原4（STEAP4）在ALLI后肝脏再生阶段的关键作用：STEAP4通过维持溶酶体铁稳态和膜完整性，保障自噬/线粒体自噬流，从而促进肝细胞增殖与肝脏修复。这一发现为开发靶向铁代谢的肝损伤治疗策略提供了新的理论依据。

研究背景与核心发现

APAP过量引起的肝损伤可分为三个明确的阶段：APAP代谢产生活性中间产物NAPQI、线粒体损伤介导的肝细胞坏死、以及坏死组织的清除与肝再生。目前对前两个阶段的研究较为深入，但肝脏如何启动修复与再生的调控机制仍不清晰。STEAP4是一种金属还原酶，参与细胞内铁离子和铜离子的稳态调控，其在代谢性疾病中的作用已有报道，但在药物性肝损伤中的功能尚属空白。

该研究首先发现，在APAP处理的小鼠肝脏及ALLI患者肝脏中，STEAP4蛋白水平显著下降，而在肝再生阶段（48小时）逐渐恢复。利用肝脏特异性STEAP4敲除（L-STEAP4 KO）小鼠，作者发现STEAP4缺失并不影响APAP的早期代谢、谷胱甘肽（GSH）耗竭或线粒体损伤，但显著延缓了肝脏的晚期修复过程——48小时后血清转氨酶（ALT）水平仍持续升高，肝坏死面积扩大，且死亡率增加。与此同时，STEAP4敲除小鼠肝脏中肝细胞增殖标志物PCNA、细胞周期蛋白Cyclin D以及mTOR通路活性均显著降低，表明肝再生受阻。

STEAP4通过维持溶酶体功能调控线粒体自噬与铁死亡

进一步的机制研究表明，STEAP4主要定位于内体/溶酶体膜。在STEAP4缺失的情况下，APAP处理后溶酶体内铁离子大量蓄积，导致溶酶体膜通透性增加（LMP），溶酶体水解酶Cathepsin B活性下降，并释放至胞浆。与此同时，溶酶体功能受损阻碍了线粒体自噬（mitophagy）的顺利进行——在STEAP4敲除小鼠及原代肝细胞中，线粒体自噬流显著减弱，线粒体氧化磷酸化复合物（OXPHOS）降解受阻，而铁死亡相关标志物如4-HNE、ACSL4等则升高。

值得注意的是，在野生型小鼠中过表达STEAP4可显著降低APAP诱导的肝损伤，降低血清ALT和铁水平，减少坏死面积，并增强肝细胞增殖。机制上，STEAP4过表达促进了线粒体自噬，增加了线粒体上p62、LC3-II和泛素蛋白的募集，并恢复了溶酶体功能。

铁螯合剂DFP与TFEB过表达可挽救STEAP4缺失导致的肝修复障碍

鉴于溶酶体铁蓄积是STEAP4缺失后的关键病理事件，研究者尝试使用FDA批准的铁螯合剂去铁酮（DFP）进行治疗性干预。结果显示，无论与APAP同时给药，还是在APAP处理后2或6小时延迟给药，DFP均能显著减轻肝损伤，降低血清ALT和铁水平，恢复GPX4表达，并增强肝细胞增殖与线粒体自噬。此外，DFP处理还提高了溶酶体标志物LAMP1和TFEB的水平，并改善了Cathepsin B活性。

为了进一步验证溶酶体功能在肝再生中的核心地位，作者在STEAP4敲除小鼠中过表达转录因子TFEB——溶酶体生物合成的主要调控因子。结果发现，TFEB过表达可显著降低APAP处理后的血清ALT水平，恢复Cathepsin B活性，减轻肝坏死，并部分修复溶酶体膜完整性，从而弥补STEAP4缺失带来的肝再生缺陷。

研究意义与展望

该研究系统阐明了STEAP4在ALLI后肝再生阶段的重要功能：通过维持内体/溶酶体的铁稳态和膜完整性，STEAP4保障溶酶体水解酶活性和线粒体自噬流，进而促进肝细胞增殖与肝脏修复。在STEAP4缺失情况下，溶酶体铁蓄积导致膜损伤与功能障碍，是肝再生受阻的关键原因。

这项研究具有以下几方面的重要价值：

• 揭示了ALLI晚期修复的新机制：将铁代谢、溶酶体功能与线粒体质量控制三者联系起来，提出了STEAP4-溶酶体轴在肝再生中的核心作用；

• 提出了“治疗窗口后移”的干预策略：铁螯合剂DFP在APAP给药后2-6小时仍有效，突破了NAC的早期时间限制，为临床延迟就诊患者提供了新的潜在治疗选择；

• 提供了可转化的候选策略：DFP已获批用于地中海贫血等铁过载疾病，其再利用价值值得进一步临床探索；而TFEB作为溶酶体功能的调控枢纽，也是潜在药物靶点。

研究团队指出，未来将进一步探索STEAP4与TFEB之间的上游调控关系，并评估DFP在临床ALLI患者中的安全性与有效性。这项研究不仅拓展了对肝损伤后组织修复机制的认识，也为基于铁代谢调控的药物性肝损伤治疗提供了新的思路。

美国堪萨斯大学医学中心博士后-曹鹏、牛梦伟、朱华龙为该论文的共同第一作者，丁文兴教授为通讯作者。其中，曹鹏博士目前就职于华中科技大学附属武汉协和医院。

原文链接：
https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/hepatic_steap4_promotes_liver_regeneration_by.1557.aspx

制版人：十一

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