Gut丨于君团队发现肠道细菌基因组结构变异可作为儿童自闭症诊断标志物

自闭症谱系障碍（ASD）的全球患病率持续上升，已成为重大的公共卫生挑战【1, 2】。尽管大量研究表明肠道菌群失调与ASD密切相关【3, 4】，但既往研究主要聚焦于菌群物种组成的变化，而忽略了细菌基因组更精细的结构变异（Structural Variations, SVs）在疾病中的作用。细菌SVs可通过基因获得、丢失或重排，深刻影响细菌功能及其与宿主的互作【5】，但其在ASD中的角色仍属未知领域。

近日，香港中文大学于君教授团队与刘伟鑫博士等在Gut杂志上在线发表题为Bacterial genomic structural variations in children with autism serve as diagnostic biomarkers的研究论文。该研究通过大规模多队列宏基因组学分析，系统描绘了ASD儿童肠道细菌基因组SVs图谱，揭示了其与ASD相关功能关联，并在人源化菌群小鼠模型中进行了验证，最终建立了基于SVs的ASD诊断模型，为ASD机制解析和临床诊断提供了全新视角。

研究团队整合了来自全球8个队列的452份儿童粪便宏基因组数据（261例ASD，191例正常儿童）。通过系统差异分析，鉴定出100个与ASD显著相关的细菌SVs（p < 0.05），包括26个可变SVs（v-SVs）和74个缺失SVs（d-SVs）。这些SVs分布于29个菌种，主要富集于离子代谢、氨基酸代谢以及细菌生长调控等关键通路，与ASD患者肠道代谢紊乱高度一致。

研究进一步聚焦于两个关键菌种。在Bacteroides uniformis中，1689-1708 kb区域的一个可变SV与硫胺素和铁代谢相关基因密切相关，该SV在ASD儿童中显著减少。利用人源化菌群小鼠模型验证发现，该SVs水平与小鼠社交行为呈正相关、与重复刻板行为呈负相关，首次确立了细菌特定SVs与ASD核心行为表型的直接关联。

另一个关键发现聚焦于ASD相关条件致病菌Ruminococcus torques。研究显示，该菌在ASD儿童中显著富集。深入基因组分析发现， 1328-1331 kb区域的一个可变SV编码MazF（内切核糖核酸酶毒素），是MazF-MazE毒素-抗毒素系统的毒素组分。该SV在ASD儿童中显著减少，且其水平与R. torques的丰度呈负相关，提示SV缺失可能削弱细菌生长抑制，促进其在ASD中的异常增殖，为ASD相关菌群失调机制提供了新线索。

研究团队进一步比较了细菌SVs的东西方人群差异。结果显示，13个v-SVs和45个d-SVs在东西方人群中共享，同时存在人群特异性SVs。例如，益生菌Bacteroides xylanisolvens中一个与噬菌体防御相关的SV在ASD中普遍减少，提示其益生功能可能受损。这些发现表明，ASD相关细菌SVs既有跨越地域保守特征，也受饮食、生活方式等区域因素影响而呈现特异性。

鉴于SVs的显著差异性，研究团队评估了其作为诊断标志物的潜力。通过机器学习筛选出9个SVs和3个菌种组成的诊断模型, 在独立验证队列中AUC达81.1%，显著优于仅基于菌种丰度的模型（72.3%）。这一结果证实，整合细菌基因组结构变异信息可以显著提高ASD诊断准确性。

该研究是首个系统揭示肠道细菌基因组结构变异在儿童ASD中作用的重要工作。它不仅鉴定出与ASD相关的功能性SVs并在动物模型中得到验证，还建立了基于SVs的诊断模型（AUC 81.1%）。这些发现深化了我们对菌群-肠-脑轴调控机制的理解，将研究视角从菌群组成推进至细菌功能状态，为ASD早期诊断和精准干预开辟了新路径。

香港中文大学刘伟鑫博士为论文第一作者，于君教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337280

制版人：十一

参考文献

1.Lord C, Brugha TS, Charman T, Cusack J, Dumas G, Frazier T, et al. Autism spectrum disorder.Nat Rev Dis Primers.2020;6(1):5.

2.Global Burden of Disease Study Autism Spectrum C. The global epidemiology and health burden of the autism spectrum: findings from the Global Burden of Disease Study 2021.Lancet Psychiatry.2025;12(2):111–21.

3.Morton JT, Jin DM, Mills RH, Shao Y, Rahman G, McDonald D, et al. Multi-level analysis of the gut-brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles.Nat Neurosci.2023;26(7):1208–17.

4.Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM, et al. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice.Cell.2019;177(6):1600–18 e17.

5.Chen L, Wang D, Garmaeva S, Kurilshikov A, Vich Vila A, Gacesa R, et al. The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell.2021;184(9):2302–15 e12.

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