Cell子刊：樊嘉院士团队重新分类肝内胆管癌亚型，带来治疗新选择

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肝内胆管癌（iCCA）是第二常见的原发性肝癌，其特征在于广泛的肿瘤间异质性和肿瘤内异质性（ITH），且预后不良。尽管靶向治疗的出现为晚期 iCCA 患者带来了一定的生存益处，但只有少数患者能获得持久响应。

免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症治疗，度伐利尤单抗（一种抗 PD-L1 单抗）、吉西他滨和顺铂的联合疗法现已成为晚期 iCCA 的标准一线治疗方案。然而，这种三联疗法的客观缓解率仅为 27%，晚期胆管癌患者的中位生存期约为 1 年，这凸显了识别有响应的患者以及剖析治疗耐药机制的迫切需求。肿瘤间异质性和肿瘤内异质性均是 iCCA 的显著特征，这使得治疗分层变得复杂，而肿瘤内异质性进一步加剧了治疗耐药性，解决这些复杂性仍是 iCCA 精准肿瘤学面临的关键挑战。

2026 年 3 月 30 日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授团队联合华大生命科学研究院的研究人员，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Robust transcriptomic hallmarks targeting intratumor heterogeneity in intrahepatic cholangiocarcinoma 的研究论文。

该研究整合了多组学数据，系统性探究了基因表达异质性在肝内胆管癌（iCCA）中的生物学基础及其对现有分子分类的影响。研究团队进一步开发了一个受基因表达异质性影响较小的稳健分类系统，将不同的 iCCA 亚型与特定的治疗机会联系起来，并确定了亚型特异性的免疫组化和血清生物标志物。这些研究结果为将分子分类转化为临床实践铺平了道路，为未来临床探索中的精准治疗策略提供了潜在框架。

肿瘤内异质性（ITH）削弱了基于转录组的肝内胆管癌（iCCA）的分层。在这项最新研究中，研究团队整合了来自多区域、单区域和单细胞 RNA 测序队列的多组学数据，以系统地表征基因表达的 ITH。研究团队发现，免疫和基质异质性是 ITH 的主要驱动因素，导致现有分型系统对中位数为 27.8% 的肿瘤分类错误。

为克服这一问题，研究团队确定了一个低肿瘤内异质性/高肿瘤间变异性（low-intratumor-heterogeneity/high-intertumor-variability，LIHV）的基因集，并开发了一种 ITH 不敏感的分类系统，定义了五个亚型：炎症型（SI）、代谢型（SII）、非典型型（SIII-1）、免疫沉默型（SIII-2）和神经退行型（SIII-3）。这些亚型表现出不同的临床结局、分子特征、免疫景观和治疗脆弱性。GPRC5A和VTCN1是 SI 和 SIII 肿瘤的可靠免疫组化生物标志物，而血清CEA和CA19-9可识别炎症型 iCCA。

在治疗方面，HSP90 抑制与抗 PD-1 在炎症型 iCCA 中具有协同作用，而抗 PD-1 和抗 TIM3 联合可抑制神经退行型 iCCA。

总的来说，这项研究为肝内胆管癌（iCCA）提供了一个可靠的分子框架和可行的治疗策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00125-4