四川
长链非编码RNA（lncRNA）在衰老过程中调控转录和表观遗传程序。然而，目前尚无系统性研究整合多层次分析来揭示其多样化的调控作用。此外，具有治疗衰老相关疾病潜力的lncRNA仍未被充分探索。
2026年3月31日，来自北京大学-清华大学生命科学联合中心的韩敬东团队在Nature Aging杂志发表题为“Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence”的文章。
该研究基于 Perturb-seq 的 CRISPR-dCas9-KRAB 基因敲低系统，结合单细胞多组学分析，发现32个高丰度衰老相关lncRNA（PtbAlncs）。其中，HOTAIRM1是一种DNA修复相关的PtbAlnc，其缺失会损害DNA修复并触发p53介导的细胞衰老。
此外，在老年小鼠肺部，腺相关病毒介导的HOTAIRM1过表达可减少纤维化、减轻组织损伤并促进细胞增殖，具有显著的抗衰潜力。
研究人员发现，在PtbAlncs中，HOTAIRM1在敲低后表现出显著的衰老诱导表型，DNA修复相关转录组显著变化，表明其在调控网络中具有核心枢纽作用，因此，HOTAIRM1被优先选为代表性候选基因。
随后，研究人员探究了HOTAIRM1的进化保守性和表达动态。发现HOTAIRM1在包括恒河猴、小鼠、犬和犰狳在内的多种脊椎动物中均表现出保守的基因组比对。随着肺成纤维细胞进入复制性衰老，HOTAIRM1的丰度不断降低，并且在人类血液中也随年龄增长而下降。
鉴于p53在DNA损伤反应中调控衰老和细胞凋亡的关键作用，研究人员假设HOTAIRM1缺陷通过激活p53诱导细胞衰老。与此一致，HOTAIRM1敲低增加了p53蛋白水平。此外，肺成纤维细胞的SA-β-gal染色显示，p53敲低抑制了HOTAIRM1缺陷诱导的衰老表型，而p53过表达则恢复了这种表型，这支持了HOTAIRM1缺失下游的p53依赖性衰老。
最后，研究人员使用肺靶向腺相关病毒6 (AAV6) 载体，将HOTAIRM1OE构建体注射到自然衰老的20月龄小鼠体内，2个月后，收集肺组织进行组织学染色和免疫组织化学分析，以评估衰老表型和治疗效果。发现HOTAIRM1过表达产生了显著的效果，包括包括纤维化减少、炎症病理减少和组织损伤降低。
总的来说，该研究整合多组学框架解析了lncRNA在衰老和衰老过程中的调控作用。通过揭示PtbAlnc的共同和独特机制，重点阐述了HOTAIRM1在细胞稳态、DNA修复和组织衰老中的作用，凸显了其作为治疗靶点的潜力。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7
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