The Innovation | 南京大学华子春团队新型水凝胶破解活菌疗法安全与疗效矛盾

癌症治疗领域，一种利用减毒沙门氏菌（VNP20009）的活菌疗法正受到越来越多的关注。这类细菌能够主动靶向并定植于肿瘤组织，激活机体抗肿瘤免疫反应，展现出治疗难治性肿瘤的巨大潜力。然而，这类疗法长期面临一个核心困境：增强细菌的杀瘤效力往往伴随着不可控的系统性毒性，而降低毒性又常常削弱疗效。这一“跷跷板效应”极大地限制了其在临床上的应用。如何为这些治疗性细菌披上一层既能“隐形”保护机体免受毒害、又不影响甚至提升其抗癌活性的“外衣”，成为领域内亟待突破的关键瓶颈。

2026年3月31日，南京大学华子春教授团队与河南新乡医学院张涛团队合作在《The Innovation》期刊上发表了一项题为“Sodium ion-responsive injectable supramolecular hydrogel delivers engineered Salmonella for safer and enhanced tumor immunotherapy”的研究。他们开发了一种名为1,6-DAS的新型钠离子响应型水凝胶，用于递送工程化沙门氏菌，成功将强效的抗肿瘤功效与系统性毒性分离开来，为解决活菌疗法的临床转化难题提供了全新策略。

研究人员首先设计并合成了一种新型小分子水凝胶材料1,6-DA。这种材料在加热溶解后，一旦接触生物体内的钠离子，便会迅速自组装形成稳定的1,6-DAS水凝胶。分子动力学模拟显示，水凝胶的形成依赖于分子间氢键网络和钠离子的协同作用，其内部交织着直径约50纳米的纤维网状结构。这种水凝胶不仅具有良好的可注射性，能在腹腔内原位快速成胶，并且表现出优异的生物相容性，对主要器官无明显毒性，溶血率极低，为其作为安全的药物递送载体奠定了基础。

在此基础上，研究团队将治疗性细菌VNP20009（VNP）高效装载入1,6-DAS水凝胶中。实验证实，水凝胶对细菌的装载能力远高于治疗所需剂量，并且封装过程不影响细菌的活力和运动能力。重要的是，水凝胶实现了VNP的缓慢释放，在模拟体内运动的条件下，72小时内释放出约80%的细菌。体内分布研究进一步揭示，与直接注射VNP相比，水凝胶封装后，VNP在肝脏和脾脏等非靶器官的定植显著减少，从而有效缓解了细菌引起的肝脾肿大和组织损伤，但在肿瘤部位的定植能力则得以保持，为精准治疗提供了可能。

在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，1,6-DAS/VNP治疗组与游离VNP组展现出了相似的肿瘤抑制效果。然而，前者的安全性得到了极大改善：VNP诱导的体重下降被缓解了82%，存活率显著提升。更重要的是，水凝胶封装完全逆转了VNP引起的肝脾损伤、白细胞和血小板计数异常等毒副作用。进一步的机制研究揭示，水凝胶的减毒作用源于两点：一是通过缓慢释放降低了短期内肝脏和脾脏的细菌负荷；二是水凝胶分子会与细菌表面的鞭毛蛋白特异性结合，在细菌周围形成物理屏障，降低了其免疫原性，从而减少了机体过度炎症反应。

为进一步提升疗效，研究团队将一种可分泌抗TNF-α纳米抗体的工程化细菌VNP-TNF-α nb封装于水凝胶中。结果显示，这一组合不仅将原本更强的VNP-TNF-α nb导致的体重下降减轻了78.8%，逆转了其引起的更严重的组织损伤，还意外地增强了抗肿瘤免疫效果。流式细胞术分析表明，1,6-DAS/VNP-TNF-α nb显著增加了肿瘤内树突状细胞（DC）和CD8+T细胞的浸润，并促进了DC的成熟与抗原提呈能力。在双侧肿瘤模型中，该治疗不仅能有效控制注射侧的肿瘤，还对对侧未治疗的肿瘤产生了强大的抑制作用，4/5的小鼠实现了无瘤生存，远优于其他治疗组，表明其成功激活了系统性、特异性的抗肿瘤免疫记忆。

这项研究的突破性在于，1,6-DAS水凝胶平台不仅完美解决了活菌疗法长期存在的安全与疗效悖论，甚至能进一步提升工程化细菌的免疫治疗效果。通过巧妙的钠离子响应机制，该水凝胶实现了细菌在体内的缓释和免疫原性屏蔽，同时还能与肿瘤微环境中激活的树突状细胞钠通道相互作用，增强其功能。这一创新策略为开发更安全、更高效的下一代活菌药物开辟了崭新的道路，有望推动微生物驱动的癌症免疫治疗迈向临床应用的新阶段。

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