Neuron | 赵敏/袁逖飞/刘芳团队破译成瘾渴求的神经接力赛

药物成瘾犹如大脑遭遇“绑架”——一种名为“渴求”的心魔，驱使人不断复吸，形成难以挣脱的恶性循环。在我国，以 甲基苯丙胺 为主的合成毒品蔓延最广 。 更 为 棘手的是，这种渴求并不会因戒断而消失，反而会在停用后不断增强，而现有疗法却收效甚微 。 因此，破译渴求背后的神经密码，已成为终结这场“大脑之战”的关键突破口。

在探寻这种渴求的根源时， 神经 科学家们将目光聚焦于前额叶中一个名为“前边缘皮层” （PL） 的 关键脑区。2026年3月25日， 上海交通大学医学院附属精神卫生中心 赵敏 、 袁逖飞 与 刘芳 团队在 Neuron 上在线发表了题为Circuit and molecular mechanisms underlyingincubation of methamphetamine cravingin the prelimbic cortex的研究论文。 该研究揭示了PL中两类不同的抑制性神经元（表达生长抑素中间神经元，SST INs；小清蛋白中间神经元，PV INs）阶段性驱动甲基苯丙胺渴求及其背后两条独立的神经环路。更重要的是，团队 鉴定出一 个 关键分子 开关 KCNC2 ， 通过调控钾离子通道蛋白Kv3.2的表达，参与调节中间神经元放电模式，为针对特定戒断阶段制定干预策略、精准降低复吸风险提供新靶点。

1. 渴求 “接力赛”：两类 神经元的时控刹车

前边缘皮层是决策的“总指挥”，也是调控渴求的关键脑区。 但长期以来，研究大多关注其中传递兴奋信号的“油门”（谷氨酸神经元），而忽略了那些至关重要的“刹车”（ 抑制性神经元 ）。特别是其中多种“刹车”亚型，它们如何分工作业、动态调控渴求的形成与演变，仍是一个未被破解的谜题。

研究人员首先通过动物实验模拟了药物渴求状态，并利用c-Fos染色，Fos-TRAP技术与光纤钙信号记录技术监测SST INs及PV INs的活动。结果发现， 在戒断过程中，这两组“刹车”会分时段、交替式地失灵，从而驱动渴求。 SST INs 主要在戒断早期 （ 强制戒断第1天 ）活性显著抑制， 其功能失调是导致个体在戒断初期产生强烈觅药冲动的主要原因。而在长期戒断后 （ 强制戒断第1 5 天 ），PV INs 则接替成为主导者 ，其异常激活 诱发潜伏性渴求与高复吸风险的关键。这一发现首次清晰描绘了渴求随时间演进的细胞特异性基础。

2. 神经环路 “频道 切换”： 分阶段驱动 渴求

那么， “刹车”神经元为何会分时段失灵？研究 团队运用神经环路示踪，光遗传结合膜片钳记录与遗传学操控等技术 发现，其背后是两套不同的神经环路在“切换”工作，它们像两条不同的“指令通道”，分别在不同时期激活相应的神经元。 在戒断 早 期，驱动渴求的指令主要来自外侧下丘脑 （LH）， 通过释放 抑制性 GABA信号，抑制了SST INs ，导致PL脑区的兴奋与抑制平衡被打破，从而诱发 早期 渴求 （ LH GABA - PL SST ） 。 而 在 长 期戒断后，驱动渴求的核心指令源切换到了前内侧丘脑 （AM）， 通过释放 兴奋性 谷氨酸信号，直接激活PV INs ， 促进了长期渴求（AM G lu – PL PV ） 。

3. 分子 层面的 “ 总开关 ”：KCNC2 与Kv3.2

如果外部指令是不断切换的“剧本”，那么执行指令的神经元自身，是否也在“暗中升级”或“内部改造”呢？研究团队进一步深入分子层面，通过单细胞转录组测序等技术，发现了“总开关” —— 由 K CNC2 基因编码的Kv3.2钾离子通道蛋白。 这个蛋白好比神经元的 “节拍器” ，能精密控制神经元 高频放电和持续放电能力 。 研究发现， 无论是早期戒断的SST INs ，还是 长 期戒断的PV INs，它们的 KCNC2 基因表达都上调了——仿佛都给自己的“放电节拍器”（Kv3.2通道）加了码。可奇怪的是，一个推动了早期 渴求 ，另一个则助长了 长期 渴求。

那“同样的配方，为何效果相反”？ 同样的基因“配方”，在两个“ 厨师 ”手里，却端出了两道风味迥异的菜肴。秘密，就藏在厨师的“烹饪手法”里——蛋白的翻译后修饰。 研究发现，早期SST INs中Kv3 .2 通道磷酸化水平升高， 导致通道功能障碍，削弱快速放电能力 ，表现为 动作电位时程延长及 兴奋性 降低。 长期PV INs中Kv3 .2 通道表达上调，导致功 能亢进，增强快速放电能力。 因此， KCNC2 / Kv3.2并非 简单的“开”或“关”，而是一个可被精细调控的“多功能调节 旋钮 ”。它通过在不同神经元类型及时间窗口中引入差异化的分子修饰，实现对神经元电生理特性的 “ 精细编程”，最终在一致的表达趋势下，导出截然不同的行为输出。当研究人员通过病毒介导的基因敲低技术降低 KCNC2 的表达后， 渴求 行为也得到了有效缓解。这一系列结果 共同 勾勒出一条跨层级的因果调控链 ：脑区 → 环路 →分子→行为表型，为理解 心理 渴求随时间 动态 演变的 神经机制 提供了 关键框架 。

4. 临床干预新策略：迈向“分期疗法”路线图

这项研究的 深远意义 在于 ，为药物成瘾治疗提供了一个精准干预路线图，推动干预范式由“一刀切”迈向“分期疗法”。这一转变不仅重塑了 我们 对渴求动态本质的理解，也为临床策略的精细化设计提供了理论依据。 在此框架下，未来的 药物或神经调控技术（如经颅磁刺激 ，经颅超声刺激 ）可以根据戒断时间 ，针对特定抑制性神经元及其环路进行干预。与此同时， KCNC2 / Kv3.2作为跨阶段、跨细胞类型发挥作用的关键分子“总开关”，为开发新一代药物提供了极具潜力的精准靶点。 我们 有望通过调节 该 通道，实现 “一石多鸟”的治疗效果。当大脑中失灵的“刹车”在不同阶段被逐步修复，我们或许真能帮助被困于成瘾循环的大脑，重新找回它的平衡与自由。

上海交通大学医学院附属精神卫生中心赵敏 教授 、袁逖飞 教授与 刘芳教授为论文的共同通讯作者。 上海交通大学博士研究生施赛和孙轶雯以及丁锦君博士为论文的共同第一作者。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00123-6

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！