Mol Ther丨乳酸微环境的“克星”：TRIM33如何同时遏制肿瘤与病毒？

肿瘤微环境（TME）由癌细胞异常代谢塑造，大量乳酸堆积引发的酸中毒不仅是Warburg效应的标志，更将乳酸从单纯的“代谢废料”转化为驱动肿瘤生长、免疫逃逸及耐药的关键信号分子，其水平高低直接关联临床预后。尽管针对乳酸脱氢酶（LDH）或单羧酸转运体（MCT）的抑制剂在联合治疗中展现出潜力，且EBV作为首个被发现的致瘤病毒广泛涉及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与鼻咽癌（NPC）等恶性肿瘤，但宿主如何感知乳酸压力以协同调控肿瘤代谢与病毒命运仍是未解之谜；加之当前淋巴瘤等EBV相关恶性肿瘤的诊断高度依赖侵入性活检，亟需开发能实时反映TME动态的血浆生物标志物，以突破现有诊疗瓶颈。

近日，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/国家卫健委/医科院/上海市重大传染病和生物安全研究院/启东复旦医学创新研究院蔡启良研究团队在期刊Molecular Therapy发表题为：Lactate-inducedmiR-7-5p/TRIM33 reprograms metabolic flux to suppress tumor growth and viral reactivation的研究论文。研究团队锁定miR-7-5p为DLBCL和NPC患者血浆中极具诊断潜力的乳酸响应型分子，其机制直指关键靶点——兼具代谢调控与病毒防御功能的E3连接酶TRIM33。研究发现，TRIM33是调控宿主代谢与病毒周期的“总开关”，一旦敲低不仅会加速肿瘤生长、诱发EBV病毒再激活，更会导致肿瘤对乳酸转运体抑制剂产生耐药性，这一发现不仅为非侵入性液体活检提供了新标志物，更揭示了通过同步干预宿主代谢与病毒生命周期来双重打击EBV相关癌症的创新策略。

研究团队首先在DLBCL和NPC队列中锁定了一组敏锐的“乳酸响应型”miRNA特征，其中miR-7-5p随乳酸压力升高而显著“沉默”，其血浆水平与体内乳酸浓度呈精准负相关，成为无需侵入性活检即可实时监测肿瘤代谢应激的理想标志物；机制上，miR-7-5p本是E3连接酶TRIM33的“刹车片”，而在高乳酸微环境中，miR-7-5p的下调解除了对TRIM33的抑制，使其表达回升并启动抗肿瘤与抗病毒的双重防御。体内实验更证实，一旦miR-7-5p异常过表达或TRIM33缺失，将导致小鼠肿瘤负荷增加、生存期缩短及全身代谢紊乱，而恢复TRIM33则能逆转这一促癌进程，确立了“乳酸-miR-7-5p-TRIM33”轴在调控肿瘤命运中的核心地位。

研究团队借助靶向代谢组学解析与U-13C标记葡萄糖示踪检测代谢物标记丰度，揭示TRIM33实为B细胞代谢的“总指挥”，它能将碳流从助推肿瘤疯长的糖酵解扳道至三羧酸循环（TCA），从根本上遏制肿瘤的恶性代谢方式；更有趣的是，通过转录组与ChIP-seq深度挖掘，团队发现TRIM33能感知乳酸信号并直接“激活”单羧酸转运体SLC16A1（MCT1），不仅重塑了细胞的乳酸吞吐能力，也精准解释了为何一旦TRIM33“罢工”，肿瘤便能绕过封锁，对乳酸转运抑制剂产生顽固耐药性。

在病毒调控层面，TRIM33扮演了EBV病毒的“镇静剂”角色：它通过结合病毒基因组，促进潜伏期基因（如EBNA1）表达并抑制裂解期基因（如BZLF1）激活，从而阻止病毒从潜伏状态转向裂解复制状态。这一发现不仅确立了“乳酸-miR-7-5p-TRIM33”轴作为EBV相关癌症的新型诊断标志物，更揭示了TRIM33是乳酸转运抑制剂发挥疗效的必要前提，为通过同步干预宿主代谢与病毒潜伏来攻克难治性肿瘤提供了双重靶向策略。

综上所述，该研究不仅证实了循环miR-7-5p作为一种非侵入性生物标志物的价值，更揭示了TRIM33是调控乳酸应激、代谢重塑与病毒生命周期的核心枢纽。这一发现为开发针对“代谢-病毒”的双重靶向治疗策略提供了全新的理论依据。

复旦大学基础医学院王玉燕副教授，江西肿瘤医院公共卫生科张黎明科长，上海第一人民医院血液科童茵教授和上海肿瘤医院肿瘤科张群岭教授为论文的共同通讯作者；复旦大学基础医学院病原生物学系博士生徐逸菲、博士生闵雪花、硕士生张子晗、张玉林博后，博士生陈小亭为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.02.034

制版人：十一

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