“小核酸之王”逆袭启示录

来源：医曜

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。

中国小核酸药物迈入“资本元年”后，已然成为当下热度最高的医药赛道之一。但在全球市场中，小核酸药物却早已经历过一次完整的行业“轮回”。

1998年，美国FDA批准Ionis公司的ASO（反义寡核苷酸）药物Vitravene上市，这一里程碑事件正式开启了人类医药领域的“小核酸纪元”。彼时，小核酸药物凭借“从源头上调控致病基因”的独特优势，迅速点燃全球制药行业的热情，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等一众MNC纷纷入局。在千禧年前后，小核酸药物迎来全球首个融资高潮，专注于siRNA路线的Alnylam公司也于2002年应运而生。

但谁也没有想到，属于小核酸药物的美好时光会如此短暂。Vitravene的适应症仅为治疗艾滋病患者并发的巨细胞病毒性视网膜炎，本身受众范围狭窄，而高活性抗逆转录病毒疗法的普及，又显著改善了艾滋病患者的免疫状态，直接导致该适应症的患者数量锐减。在持续的商业化压力下，Vitravene最终于2003年惨淡退市（美国市场退市时间为2006年）。

Vitravene的退市只是行业寒冬的开端。此后，又有三款重磅小核酸药物相继在三期临床试验中折戟，一连串的打击彻底耗尽了跨国药企对小核酸药物的信心，各大MNC纷纷断臂离场，终止相关研发与合作，小核酸药物行业自此陷入漫长的“暗黑时代”。

Alnylam公司虽未选择ASO技术路径，但也未能幸免于行业寒冬。罗氏曾在2008年以3.31亿美元通过BD合作获取了Alnylam公司的小核酸药物平台权益，并收购了其位于德国的研发中心，然而仅仅两年后，双方便终止了合作。失去罗氏的支持后，Alnylam公司一度濒临破产，只能通过大规模裁员维持运营。

陷入绝境的Alnylam公司是如何成长为全球“小核酸之王”的？其从绝境中突围的路径，值得当下国内小核酸赛道的投资者们借鉴。

01

解决问题要从第一性入手

市场情绪降温，仅仅是 MNC 撤出小核酸药物的原因之一。除外部环境因素外，siRNA 药物研发本身的举步维艰，同样严重打击了大药企的布局积极性。

对 Alnylam 而言，siRNA 成药的最大难点，核心在于“递送”——如何将siRNA分子顺利递送至靶组织细胞，是决定药物能否起效的关键。双链 siRNA 分子量大、带电性强，既极易被核酸酶降解，又容易触发免疫反应，不经保护直接给药会被免疫系统快速清除。

正所谓，解决问题要从第一性入手。Alnylam敏锐地意识到，siRNA成药的第一性是递送系统，只有攻克递送难题，才能打破siRNA药物的产业化瓶颈。

为攻克这一 “卡脖子” 难题，Alnylam 启动了堪称小核酸领域 “曼哈顿计划”的递送系统攻坚，仅递送技术研发投入就一度占到公司总研发费用的80%。在成立的前十年里，这家公司几乎只专注做一件事：死磕递送系统。

在尝试十余种材料后，Alnylam 最终将方向锁定在脂质纳米粒（LNP）。LNP 是由脂质分子自组装形成的球形纳米颗粒，直径约 20–200 纳米，能够将 siRNA 包裹在内，保护其不被降解、不被清除，并协助药物跨膜进入靶细胞。

尽管早期临床数据亮眼，但 LNP 很快暴露短板：剂量依赖性强、毒副反应明显。为此，Alnylam 联合多家合作伙伴持续优化，最终通过改进 Tekmira 的 LNP 技术，筛选出满足成药要求的可离子化脂质，后续临床数据显著改善。

图：Alnylam公司的LNP递送体系，来源：国金证券

然而，就在技术突破曙光初现时，专利纠纷突如其来。2011 年，曾经的技术合作方 Tekmira 对 Alnylam 提起专利诉讼，指控其侵犯 LNP 递送核心专利。历经一年拉锯，双方最终达成和解：Alnylam 以6500 万美元获得 Tekmira公司 LNP 递送平台的技术授权。

解决最核心的递送与专利难题后，Alnylam 的研发驶入快车道。2017 年，基于 LNP 技术的药物Onpattro成功抵达临床终点；2018 年 8 月，该药获 FDA 批准，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）相关的周围神经病变。

自此，siRNA 药物的商业化路径被彻底打通，小核酸药物在 ASO 之后，正式迎来第二条成药之路，而Alnylam也凭借这一突破，正式走出绝境，开启了崛起之路。

02

“地基” 必须握在自己手中

首款药物的成功上市，并没有让 Alnylam 陷入思维固化，反而让管理层更加清醒。他们深刻意识到，LNP递送系统依赖外部授权，且曾陷入专利纠纷，始终暗藏巨大风险。核心技术若不能自主可控，企业的长远发展就如同空中楼阁。想要真正走得长远，小核酸药物的“地基”必须牢牢握在自己手中。

因此，即便 Tekmira 的专利诉讼最终以和解收场，Alnylam 仍从诉讼爆发之初，就坚定地启动了新一代递送平台的自主探索，决心打造属于自己的核心技术壁垒，摆脱对外部技术的依赖。

一次偶然的发现，让公司将目光投向了N‑乙酰半乳糖胺（GalNAc）， 一种能够精准将 siRNA 递送至肝细胞的靶向配体。GalNAc 是唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体，而 ASGPR 在肝细胞膜上高度特异性、高密度表达。这意味着，将GalNAc与siRNA偶联，就能实现对肝脏的精准靶向递送。

Alnylam的科学家进一步优化设计，将三叉GalNAc（Tris-GalNAc）直接偶联在siRNA末端，借助受体介导的内吞作用，让药物精准抵达肝细胞，实现肝脏高度靶向给药，大幅提升药物疗效，同时降低对其他组织的干扰。

更具颠覆性的是，GalNAc 递送体系还带来了一系列药学优势：可实现皮下注射，用药更便捷；搭配稳定化化学修饰，半衰期极长；支持季度甚至半年一次的超长效给药。

凭借这些压倒性优势，Alnylam 迅速将全部战略重心转向 GalNAc，并快速推动一批 GalNAc‑siRNA 药物进入临床。这一技术的领先性，也让原本深耕 ASO 的 Ionis、主攻 LNP 的 Tekmira 等竞争对手，纷纷跟进布局 GalNAc 递送平台。

截至目前，全球已上市的8 款 siRNA 药物中，除首款 Onpattro 采用 LNP 递送外，其余 7 款全部使用 GalNAc 技术。凭借在 GalNAc 平台上的深厚积累，Alnylam 在短短五年内连续上市 5 款 GalNAc‑siRNA 药物，展现出碾压式的平台化孵化能力。这种“平台化赋能管线”的模式，为后来创新药企业的发展提供了很好的借鉴作用。

图：获批siRNA药物一览，来源：太平洋证券

复盘 Alnylam 的崛起之路，核心逻辑清晰而坚定：先锚定递送平台，再建立技术壁垒；先掌握底层地基，再构筑产品帝国。牢牢掌握底层核心技术，不依赖外部授权，这正是Alnylam能够长期领跑的关键。

03

走出肝靶向

不可否认，GalNAc递送系统的商业化成功，为siRNA药物的发展奠定了坚实基础——它让siRNA疗法从实验室走向临床，真正实现了落地应用。但与此同时，其局限性也十分突出：这款递送系统只能精准靶向肝脏，在其他关键组织领域，仍存在大片“未被触及的空白”。

比如脂肪、肌肉、肺部、心脏、眼睛，以及难以突破的中枢神经系统，这些领域中仍有大量未被满足的临床需求，而这些空白，正是siRNA药物未来发展的核心潜力所在，等待行业去挖掘和突破。事实上，目前全球尚未有通过全身给药实现特异性肝外靶向递送的小核酸新药上市，这也成为行业亟待突破的方向。

基于这一现状，Alnylam未来的发展方向已然清晰明了，核心就是“两条腿走路”：一方面，持续深耕GalNAc递送平台，巩固自身在这一领域的绝对统治地位，守住现有优势；另一方面，全力攻坚新一代递送技术，目标是突破肝脏靶向的局限，实现对更多组织的精准递送。

其中，C16共轭物就是Alnylam的重点布局——它被寄予厚望，将成为公司面向中枢神经系统和眼部疾病的下一代平台型递送系统，有望填补这两大领域的递送空白，打开siRNA药物的新市场。

依托C16技术平台，Alnylam研发的ALN-APP（即Mivelsiran），成为全球首个在人脑内实现基因沉默的siRNA疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病变，一期研究显示其能显著降低脑脊液中与阿尔茨海默病相关的蛋白水平，展现出良好的临床潜力。

回顾Alnylam的发展历程，从曾经濒临破产、靠裁员勉强维持运营，到如今成为全球siRNA领域的领军者，它的成功绝非偶然。这不仅是一次又一次技术突破的结果，更离不开十余年如一日的战略聚焦。

Alnylam的核心逻辑，是从“第一性原理”出发，牢牢掌控住最底层的技术平台——递送系统的控制权。这正是它能够绝境逆袭、长期领跑的关键，而这份经验，也为国内正在布局小核酸赛道的企业，带来了极具价值的启示：唯有聚焦核心技术、筑牢自主壁垒、立足长期主义，才能在激烈的赛道竞争中站稳脚跟，实现可持续发展。