Cell子刊：浙江大学潘利强团队开发新型ADC——ubitaADC，增强内吞作用和溶酶体递送，提高抗癌效果

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由抗体（Antibody）、细胞毒性药物（Cytotoxic Agent）以及将两者连接起来的连接子（Linker）组成的新型靶向癌症治疗药物，其作用机制依赖于抗体介导的受体结合、内化以及溶酶体加工，从而将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞。然而，ADC 药物的疗效往往受到控制受体命运的基本生物学限制的制约，包括内化效率低下、溶酶体运输受限以及对传统抗体疗法产生耐药性。

这些局限性指向了该领域的一个更广泛的挑战——大多数 ADC 药物被动依赖于内在的受体转运途径，而这些途径并非为细胞内药物递送而优化。

2026 年 3 月 25 日，浙江大学药学院潘利强教授团队（庄鑫磊博士为论文第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：Receptor-ubiquitination-targeting antibody-drug conjugates for enhanced endocytosis and lysosomal delivery 的研究论文。

该研究开发了一种受体泛素化靶向 ADC（ubitaADC），能够增强内吞作用和溶酶体递送，从而提高抗肿瘤效果。UbitaADC 适用于多种受体，并能实现 ADC 的模块设计，从而为提高 ADC 的性能提供了一个可推广的框架。

在这项新研究中，研究团队确立了受体泛素化（Receptor Ubiquitination）是一种可编程机制，能够主动控制 ADC 治疗中的受体运输。

研究团队引入了一种受体泛素化靶向 ADC（receptor-ubiquitination-targeting ADC，简称为ubitaADC）策略，该策略将基于抗体的靶向与膜相关 E3 泛素连接酶的选择性募集相结合，从而将细胞毒性有效载荷的递送与促进内吞作用和溶酶体处理的细胞质量控制途径相耦合。通过将工程化的 RSPO2 FU 结构域与抗体融合，ubitaADC 使肿瘤相关受体重定向至泛素化依赖的内吞途径，从而加快内化并增强溶酶体运输。

以 EGFR 和 HER2 的靶向系统作为典型示例，研究团队证明了该策略在保持高亲和力抗原识别的同时，能够实现对膜相关 E3 泛素连接酶 RNF43 和 ZNRF3 的可控结合，从而在多种结直肠癌模型中（包括对传统抗体产生获得性耐药的情况下）提高细胞内有效载荷的递送和细胞毒性反应和肿瘤杀伤效果。在体内，ubitaADC 相比传统 ADC 相比表现出更优的抗肿瘤功效。

该研究的亮点：

• UbitaADC 促进受体的内吞作用和溶酶体递送；

• UbitaADC 通过与膜相关 E3 泛素连接酶结合来驱动泛素化依赖的内化；

• 泛素化驱动的运输增强了细胞内有效载荷的递送；

• UbitaADC 适用于多种受体，并能实现模块化 ADC 技术设计。

通过将受体泛素化重新定义为一种设计原则，而非受体结合的下游结果，这项工作为提高 ADC 药物的性能提供了一个可推广的框架。更广泛地说，它扩大了用于操控癌细胞受体命运的化学生物学工具箱，并表明有机会将靶向蛋白质调控与下一代药物偶联技术相结合。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00070-X