自然·通讯 | 温州医科大学叶浡之/黄伟剑/浙江大学尹德领揭示线粒体自噬新机制

急性心肌梗死是全球范围内致死致残的主要病因之一。目前，通过溶栓或介入手术实现心肌再灌注是挽救缺血心肌的标准疗法，但这一过程本身可能引发“心肌缺血/再灌注损伤”，导致心肌细胞发生铁死亡等多种形式的死亡。由于心肌细胞再生能力极差，如何有效抑制其死亡、保护心脏功能，是临床亟待解决的难题。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为抑制铁死亡的关键酶，其在心肌损伤中的作用机制尚不完全明确，尤其是其与线粒体功能的关系，成为了领域内的研究热点。

2026年3月29日，温州医科大学附属第一医院叶浡之、黄伟剑、浙江大学尹德领团队在《自然·通讯》（Nature Communications）发表题为“Cardiomyocyte-derived GPX4 stabilizes BNIP3 to facilitate mitophagy and mitigate myocardial ischemia/reperfusion injury”的研究成果。该研究揭示了心肌细胞来源的GPX4通过稳定BNIP3蛋白，促进线粒体自噬，从而在心肌缺血/再灌注损伤中发挥关键保护作用的全新机制。

研究团队首先利用空间转录组学和单细胞测序技术，描绘了GPX4在心肌损伤中的时空分布图谱。结果显示，GPX4在心肌梗死区域的表达显著降低，而在边界区和正常区高表达，且主要定位于心肌细胞。进一步，在临床心肌梗死患者血清中发现，GPX4水平与GRACE评分呈负相关，低水平GPX4预示着更差的预后，确立了GPX4与心肌损伤的临床关联。

为了明确GPX4的功能，团队构建了心肌细胞特异性过表达GPX4的小鼠模型。结果显示，过表达GPX4能显著减少小鼠心肌梗死面积，降低血清心肌损伤标志物（cTnT、CK-MB、LDH）水平，并减少心肌细胞凋亡。相反，使用GPX4特异性抑制剂RSL3则会加重这些损伤。在长达四周的慢性心肌损伤模型中，GPX4过表达有效改善了小鼠心脏的射血分数和短轴缩短率，减轻了心肌纤维化和心室重构，表明GPX4具有持续的心脏保护作用。

深入机制研究发现，GPX4对心肌的保护作用与其维持线粒体功能密切相关。过表达GPX4能显著恢复缺氧/复氧处理的心肌细胞及损伤心脏组织的线粒体呼吸功能，提高ATP水平和线粒体膜电位，并减轻线粒体嵴的损伤。为寻找具体分子靶点，团队通过免疫共沉淀联合质谱分析，首次鉴定出BNIP3是GPX4的直接结合蛋白。GPX4与BNIP3的结合显著增强了BNIP3介导的线粒体自噬，促进了受损线粒体的清除。敲低BNIP3后，GPX4的保护作用随之消失，证实了该通路的关键性。

研究进一步阐明，GPX4是通过抑制BNIP3的泛素-蛋白酶体降解来稳定其表达的。机制上，GPX4招募了去泛素化酶USP20，两者形成复合物。通过分子动力学模拟和表面等离子体共振技术，研究证实GPX4的U46位点增强了USP20与BNIP3的相互作用，特异性去除了BNIP3第131位赖氨酸（K131）上的泛素链，从而保护BNIP3免受降解。在心肌特异性USP20敲除小鼠中，GPX4过表达无法再发挥其保护心肌、改善线粒体功能和抑制心室重构的作用，确证了USP20在GPX4-BNIP3信号轴中的核心地位。

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