综述｜右美托咪定不同给药途径对术后睡眠质量影响的研究进展

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右美托咪定不同给药途径对术后睡眠质量影响的研究进展

张涵云1 姚文壮2 吕洁萍2

1北京大学第一医院太原医院麻醉科

2山西医科大学第一医院麻醉科

通信作者：吕洁萍

Email: 691597018@qq.com

基金项目：山西省医师协会医师临床科研—围术期镇痛镇静项目（YSXH-RF2022MZ005）

【摘要】患者术后普遍存在睡眠障碍，右美托咪定常用于改善术后睡眠质量并缓解睡眠障碍对各器官系统的影响。目前，临床中常采用静脉输注、硬膜外给药、经鼻给药、经口腔黏膜给药及雾化吸入等方式给予右美托咪定来改善术后睡眠质量。然而，右美托咪定各种给药方式对改善术后睡眠质量的效果不尽相同，不同给药途径可能通过改变药物代谢动力学影响其对睡眠结构的调节作用。本文就右美托咪定不同给药途径对术后睡眠质量的影响及其作用机制进行综述，为其临床研究和应用提供参考。

【关键词】右美托咪定；睡眠；睡眠障碍；非快速眼动睡眠；给药途径

术后睡眠障碍（postoperative sleep disturbances， PSD）是指术后出现的睡眠-觉醒节律紊乱，导致睡眠质量或睡眠行为异常的临床综合征，主要表现为入睡困难、不能熟睡、夜间易醒、总睡眠时间减少、睡眠碎片化、白天困倦等［1］。目前PSD的药物治疗策略包括苯二氮类、右美托咪定、唑吡坦、褪黑素、普瑞巴林等；非药物治疗包括加速术后康复（enhanced recovery after surgery， ERAS）以及控制环境噪声和光照水平等。右美托咪定作为一种高度选择性的α2肾上腺素能受体激动药可诱导模拟自然睡眠状态［2］，镇静期间产生的睡眠纺锤波（维持睡眠的关键）在密度、振幅和频率成分上与生理性睡眠无显著差异，具有广泛的应用前景。

我国接受外科手术患者在住院期间PSD发生率高达65.7%～95.0%［3］。PSD与术后痛觉敏化、慢性疼痛、心血管并发症、脑血管意外、认知功能障碍、功能恢复延迟、住院时间和医疗费用增加等相关［4］。由于人群对睡眠障碍的认识不足、诊断不足、管理不善，尤其是在围术期患者中，睡眠障碍对公共卫生构成较大威胁。PSD患者常出现睡眠剥夺，表现为多导睡眠监测（polysomnography， PSG）下睡眠结构紊乱、慢波睡眠及快速眼动（rapid eye movement， REM）睡眠时间缩短。术后睡眠因频繁觉醒呈现碎片化特征，PSG监测可观察到此类患者的N1期睡眠比例升高，同时N2期和N3期比例降低［5］。本文旨在探讨围术期右美托咪定不同给药途径对PSD的影响，以期为其临床用药提供参考。

右美托咪定改善睡眠质量的作用机制

右美托咪定可能通过作用于中枢α2肾上腺素能受体改善睡眠。位于下丘脑前部的腹外侧视前核（ventrolateral preoptic nucleus， VLPO）被认为是启动睡眠的结构。VLPO通过分泌γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid， γ-GABA）和甘丙肽抑制脑干、脑桥、蓝斑（locus coeruleus， LC）、中缝背核（dorsal raphenucleus， DRN）、背外侧被盖核和脑桥被盖核的活动［6］。右美托咪定主要激动脑干蓝斑上的α2受体，降低LC神经元去极化速率，通过内源性促眠通路，抑制去甲肾上腺素的释放，进而促进VLPO释放γ-GABA和甘丙肽，抑制结节乳头核释放组胺，维持非快速眼动（non-rapid eye movement， NREM）3期的自然睡眠［7］。此外，右美托咪定还对丘脑和基底前脑中的去甲肾上腺素能神经元具有直接作用以促进睡眠［6］。Zhang等［8］研究表明，右美托咪定可通过α2肾上腺素能受体降低下丘脑室旁核催产素神经元的动作电位频率及自发兴奋性突触后电流促进NREM睡眠的持续和睡眠稳态的维持。右美托咪定通过α2肾上腺素能受体激活视交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）内的表达血管活性肠肽的SCNVIP神经元加速光同步，从而促进睡眠并维持昼夜节律与外界环境的协调［9］。Li等［10］动物研究表明，右美托咪定通过抑制p38/MSK1/NFκB通路激活，减轻大脑皮层炎症反应和氧化应激，从而有效改善睡眠剥夺小鼠的焦虑样行为；通过激活PI3K/Akt信号通路来减少海马CA1区域的炎症反应和细胞凋亡，改善老年大鼠的术后睡眠［11］。Zhai等［12］研究表明，右美托咪定在改善睡眠障碍的同时可通过激活星形胶质细胞α2肾上腺素受体，抑制海马星形胶质细胞补体C3的释放和小胶质细胞C3a受体的表达，从而恢复突触连接，逆转睡眠剥夺引起的认知缺陷。

右美托咪定不同给药途径对术后睡眠的影响

静脉输注1.持续静脉输注。在全身麻醉维持阶段静脉持续输注右美托咪定可改善患者术后主观睡眠质量。一项基于真实世界数据的回顾性研究［13］采用数字评级量表（numericrating scale， NRS）评估（0分，睡眠最好；10分，睡眠最差），发现术中小剂量右美托咪定（0.2～0.4 μg·kg-1·h-1）静脉输注可显著降低手术当天睡眠障碍的发生率，根据亚组分析,妇科、泌尿外科患者效果最明显。在接受腹部手术的患者中，Lu等［14］研究表明，术中持续输注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1的患者在术后2、5 d采用NRS评估,其睡眠质量优于对照的患者。在老年胸腔镜肺部手术患者中连续输注右美托咪定0.3～0.5 μg·kg-1·h-1可促进患者术后夜间褪黑素的分泌，有效改善术后当晚的睡眠质量［15］。PSD是术后脑功能障碍的表现之一，也是术后谵妄的可逆性危险因素。一项前瞻性随机对照研究［16］表明，在区域麻醉下行骨科手术的患者中，与丙泊酚比较，术中应用右美托咪定有助于改善术后主观睡眠质量，并减轻术后慢性疼痛，明显降低术后谵妄、术后躁动和术后早期认知功能障碍的发生率。研究［17-18］使用体动记录仪或PSG进行睡眠结构分析，评估术后客观睡眠质量。Wu等［17］研究表明，术中输注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1可提高鼻内镜手术患者的睡眠效率指数（睡眠时间÷卧床时间×100%），增加REM睡眠比例，降低术后觉醒指数。Wang等［19］研究表明，术中右美托咪定给药对术后主观睡眠质量无显著影响。这可能与血管介入手术创伤较小，对术后睡眠影响轻微有关。Geng等［20］研究发现，乳腺癌手术中联合输注右美托咪定和艾司氯胺酮对PSD无显著影响，在单独输注时，右美托咪定降低了REM睡眠比例，艾司氯胺酮缩短了夜间觉醒时间。艾司氯胺酮的拟交感活性可代偿右美托咪定导致的心动过缓和低血压，二者联合应用在改善PSD方面可能具有协同作用。不同研究结果中的差异可能与手术创伤程度、应激反应强度及评估工具敏感度有关。此外，在评估术后当晚的睡眠情况时应注意区分全麻药物代谢不完全的影响。

右美托咪定静脉持续输注用于ICU患者也有助于改善其睡眠质量。ICU患者受到自身疾病、应激状态、医疗操作、心理状态及外部环境等多方面因素的影响，普遍存在睡眠障碍。Sun等［21］基于PSG的研究表明，ICU患者的睡眠模式的特征表现为昼夜节律紊乱、睡眠时间延长、睡眠片段化、N1期睡眠异常增加、N2期睡眠增加或减少、N3期睡眠和REM睡眠减少或缺失。Wu等［22］在术后转入ICU的非机械通气老年患者中通过夜间输注右美托咪定0.1 μg·kg-1·h-1，延长患者总睡眠时间，提高睡眠效率，改善患者主观睡眠质量，N2期睡眠增加了27.7%。术后输注右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1可延长腹腔镜手术后入住ICU的患儿手术当晚的N2期睡眠时间［23］。Lertkovit等［24］对心脏手术患者超快通道麻醉拔管后分别给予右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1和生理盐水持续输注12 h，结果表明，使用右美托咪定的患者有更高的理查兹-坎贝尔睡眠量表（Richards-Campbell sleep questionnaire， RCSQ）评分和更长的睡眠时间。术后进入ICU接受有创机械通气的患者使用低剂量右美托咪定（0.1～0.2 μg·kg-1·h-1）输注并未显著改善手术夜间的睡眠结构，虽然N1期睡眠和觉醒指数降低、睡眠效率和N3期睡眠增加，但差异无统计学意义［21］。右美托咪定对ICU患者睡眠质量的影响可能因是否机械通气和气管插管而异。ICU患者普遍存在睡眠昼夜节律紊乱，日间睡眠时间甚至可能超过夜间睡眠时间，PSG监测应尽量24 h连续进行。由于降低血浆中去甲肾上腺素的浓度，在ICU患者中，心动过缓在使用低剂量右美托咪定的患者中也是一项潜在问题。Sun等［21］研究表明，使用右美托咪定的患者有4例发生心动过缓（HR<50次/分），其中有2例被迫中断研究。此外，对于ICU内长时间持续镇静患者，应警惕戒断反应的可能性。

2.术后静脉自控镇痛。手术创伤激活损伤部位的巨噬细胞和单核细胞，导致肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白细胞介素-1β （interleukin-1 beta, IL-1β）等促炎细胞因子渗出，这些物质可通过改变慢波睡眠与REM睡眠比例而影响睡眠结构［25］。大面积手术创伤和疼痛引发的交感神经过度兴奋及应激激素释放，也会干扰正常睡眠节律。因此，完善的术后镇痛对于防治PSD至关重要。一项荟萃分析［26］表明，右美托咪定2～5 μg/kg或约200～250 μg加入患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia， PCIA）泵，在PSG监测下可改善术后睡眠效率和患者主观睡眠评分，减少N1期睡眠比例，延长N2期和N3期睡眠时间，并且降低术后VAS疼痛评分。阿片类药物是术后镇痛的基本用药方案，但会改变患者睡眠结构，缩短REM睡眠，刺激觉醒反应，导致睡眠碎片化、浅睡眠占比增加等［27］。右美托咪定用于术后PCIA可有效地减少阿片类药物用量和不良反应，在保证镇痛效果的同时可以优化患者的睡眠结构，减少阿片类药物对睡眠的影响。Zhang等［28］研究表明，小剂量右美托咪定（0.02 μg·kg-1·h-1）复合阿片类药物行PCIA可有效改善接受非心脏大手术老年患者的睡眠结构，延长总睡眠时间和N2期睡眠时间，降低N1期睡眠比例和睡眠碎片指数，而不增加镇静深度。小剂量右美托咪定并未显著改善主观睡眠质量和术后疼痛［28-29］，这可能归因于研究中过低的输注速率及长时间的手术。陈添辉等［30］将小剂量右美托咪定（0.1 μg·kg-1·h-1）加入镇痛泵，显著提升老年腹部手术患者的术后睡眠效率和主观睡眠质量，缩短入睡潜伏期，并且术后1、3、7 d褪黑素水平明显升高，提示右美托咪定可能通过促进褪黑素分泌从而影响睡眠。

硬膜外给药由于伤口疼痛、激素水平变化、精神社会因素，产妇发生PSD的概率高达30%～69%，Li等［31］一项随机双盲研究表明，硬膜外麻醉和术后患者自控硬膜外镇痛（patient-controlled epidural analgesia， PCEA）泵中添加右美托咪定可有效改善择期剖宫产产妇的术后睡眠质量，产后3、7 d的匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）、NRS疼痛评分和睡眠障碍发生率均明显降低。硬膜外给予小剂量右美托咪定作为局部麻醉药的补充可明显降低剖宫产术后NRS疼痛评分和Ramsay镇静评分，可通过减轻内脏和切口疼痛并提供轻度镇静作用来改善产后睡眠质量。

经鼻给药右美托咪定经鼻给药操作简单方便，血流动力学平稳，对鼻腔黏膜无刺激性，可以避免静脉穿刺和肌肉注射带来的疼痛和不适，患者接受度高。右美托咪定分子量小，经鼻给药可能绕过血脑屏障，通过嗅神经、三叉神经等途径直接产生效应。经鼻给药主要有滴鼻和经鼻喷雾两种方式。与原注射剂型滴鼻比较，右美托咪定鼻喷雾剂不易引起过量药物吸入鼻腔的呛咳，且生物利用度较高（73% vs. 65%）。一项I期临床试验［32］报道了右美托咪定鼻喷雾剂在健康中国成人中的药代动力学、药效学和生物利用度，其药代动力学表现出线性特性，剂量-效应关系明确，安全窗宽，在25～200 μg的剂量范围内具有良好的安全性和耐受性。Wang等［33］研究表明，右美托咪定1.0、1.5 μg/kg鼻喷雾剂可有效地改善口腔颌面外科手术后患者当晚的睡眠质量，延长N2期睡眠，降低PSQI评分，同时1.5 μg/kg的剂量延长了N3期睡眠时间。在接受腹腔镜妇科手术的患者中，术前1 d至术后5 d每晚21：00—21：30给予右美托咪定1.5 μg/kg滴鼻可有效降低患者焦虑情绪，提高RCSQ评分和认知功能评分［34］。与安慰剂比较，右美托咪定2.0 μg/kg鼻喷雾剂可显著改善接受全髋/膝关节置换术的慢性失眠老年患者的总睡眠时间、睡眠起始潜伏期和睡眠效率，降低PSQI和失眠严重程度指数，同时降低术后CRP和IL-6水平［35］。右美托咪定的抗炎作用可降低感染风险，镇痛特性可缓解术后疼痛，二者协同可能一定程度上减少睡眠障碍的诱发因素。右美托咪定鼻腔给药虽然和静脉注射具有相似的药理作用，但血药浓度达峰时间较慢、峰浓度明显降低。此外鼻腔分泌物、鼻黏膜血流量、药液容积以及个体生理差异，这些可能会影响鼻腔给药后的生物利用度。鼻腔给药虽存在血药浓度达峰慢等药代动力学局限，但其非侵入性及血流动力学平稳等优势已成为患儿围术期镇静及慢性失眠患者家庭用药的新选择。

经口腔黏膜给药由于明显的首过代谢，目前常在受控环境下通过静脉通道给予右美托咪定，此前尝试的非侵入性（例如口服）给药方式的吸收率低且效果可变性高。Chamadia等［36］在一项临床Ⅱ期试验中研究了右美托咪定的胶囊固体口服制剂对多导睡眠图的影响，右美托咪定700 μg使N2期睡眠比例提升了10%，REM睡眠减少8%。Schnider等［37］通过冻干技术和直接压片法开发了口腔颊黏膜速溶片和舌下速溶片，采用多导睡眠监测、夜间皮质醇和褪黑素测量等评估二者的药代动力学，验证了右美托咪定舌下和颊黏膜给药的可行性。在睡眠障碍的患者中，右美托咪定40 μg经口腔颊黏膜给药可将睡眠潜伏期缩短11.5 min，将NREM时间延长37.2 min，并且NREM的慢波能量在前半夜提高了约23%。此外，右美托咪定对夜间皮质醇、褪黑素和心率无显著影响，且未观察到直立不稳、皮质醇唤醒反应减弱或觉醒后警觉性受损等不良反应。经口腔黏膜给药的药代动力学和药效学值得进一步研究，通过多剂量梯度研究明确其最佳剂量范围，以平衡镇静深度与心血管稳定性。

雾化吸入吴松涛等［38］研究纳入了67例拟行择期结直肠癌根治术的中老年患者，使用右美托咪定的患者于入院当晚开始雾化吸入右美托咪定1 μg/kg，每次10 min，每次间隔24 h，直到术前1 d，对照患者接受等量的生理盐水雾化，结果表明，使用右美托咪定的患者术后1 d睡眠障碍发生率、PSQI评分和术后1、3、5、7 d 状态特质焦虑量表评分明显降低。相较于术中或术后干预，术前连续实施右美托咪定雾化处理为预防和改善PSD提供了新的策略，尤其对于合并术前睡眠障碍或焦虑的患者，未来可针对该人群开展更加深入的效果评估研究。

小 结

随着医学技术的不断发展，未来可通过开发新型麻醉药精准调控睡眠-觉醒周期，结合人工智能驱动的静脉靶控输注系统实现药物浓度与脑电活动的动态适配。右美托咪定在模拟生理睡眠和调节睡眠结构方面具有潜力，其对睡眠的影响与给药途径、给药剂量的关系以及改善睡眠质量的具体机制有待进一步研究。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2026.03.013