JITC丨徐建青/张晓燕团队利用肿瘤酸性“开关”，打造精准可控的实体瘤CAR-T疗法

CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤治疗中成效显著，但在实体瘤领域，免疫抑制性肿瘤微环境（ TME ）导致的疗效受限、脱靶毒性等问题，成为临床转化的 主要 障碍。

近期 ，复旦大学 生物医学研究院 徐建青、张晓燕 团队（复旦大学生物医学研究院冯美琪为第一作者）在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 发表题为Harnessing tumor acidity: innovative lactic acid-responsive promoter enables precision control of CAR-T cell activity in solid tumors的研究论文。该研究创新性地将实体瘤标志性代谢产物乳酸从免疫抑制因子转化为肿瘤特异性激活信号，构建出乳酸响应型启动子（ LARP ）调控的CAR-T细胞（ LAR CAR-T ），该策略使CAR的表达在正常组织中处于“静默”状态，仅在进入酸性肿瘤微环境时被“唤醒”，保证强效杀伤肿瘤的同时显著降低脱靶毒性，为实体瘤免疫治疗提供了兼具安全与效力的“精准开关”。

从免疫抑制物到激活信号

实体瘤因异常糖酵解导致乳酸大量堆积，形成 pH6.0-6.9 的酸性微环境，既直接抑制 CAR-T 细胞杀伤、增殖功能，又参与构建免疫抑制屏障；同时实体瘤缺乏绝对特异性抗原，肿瘤相关抗原在正常组织的低水平表达，让传统 CAR-T 易引发严重脱靶毒性。此前针对乳酸的治疗策略多聚焦于降低其浓度，却存在补偿代谢激活、正常组织毒性等问题，临床转化困难。

对此，研究团队另辟蹊径，利用肿瘤 这一代谢特征 作为 CAR-T 细胞的 “ 开关 ” 信号， 通过 RNA 测序筛选出对乳酸敏感的基因，最终锁定硫氧还蛋白相互作用蛋白（ TXNIP ），并从中鉴定出核心的乳酸响应元件 miniE ，构建了长度仅 180 bp 的 LARP 。

让 CAR 表达 “ 入瘤启动，出瘤静默 ”

基于此启动子，团队构建了靶向 HER2 的 LAR CAR-T 细胞。体外实验显示：

(1) 表达依赖乳酸：在正常生理条件（无乳酸）下， LAR CAR 的表达水平仅为传统 CAR-T 细胞的 1/5 ，处于低活性状态；当暴露于模拟肿瘤微环境的乳酸（ 15-25 mM ）时，其 CAR 表达量可提升 2.5 倍以上，且这种上调是可逆的。

(2) 记忆表型富集： LAR CAR-T 细胞中，干细胞样记忆 T 细胞（ TSCM ）的比例达 27.34% ，显著高于传统 CAR-T 细胞的 9.86% ，为体内长期存活奠定基础。

(3) 功能精准切换：在酸性条件下， LAR CAR-T 的肿瘤杀伤效率提升至与传统 CAR-T 相当的水平；而在中性条件下，其杀伤活性显著降低，展现了酸性 TME 依赖的 “ 精准打击 ” 能力。

告别肝损伤，疗效不打折

研究团队利用肝脏特异性表达人 HER2 抗原的人源化小鼠模型验证了 LAR CAR-T 的体内安全性：传统 CAR-T 治疗组小鼠在治疗后迅速出现体重下降和死亡 ，伴随严重肝损伤和大量促炎细胞因子释放，肝脏出现严重炎症浸润和结构破坏； 而 LAR CAR-T 治疗组小鼠不仅全部存活，体重稳定，肝脏功能指标和病理切片均未见明显异常， 有效避免正常组织脱靶损伤。

在卵巢癌荷瘤小鼠模型中， LAR CAR-T 肿瘤抑制率达 69.98% ，与传统 CAR-T 抗肿瘤疗效相当，且能诱导长效抗肿瘤免疫记忆，二次荷瘤仍可有效抑瘤。在进一步建立的肿瘤和肝脏双表达 HER2 的临床贴近模型中， LAR CAR-T 不仅实现了对肿瘤的完全清除，且仅引发了 一过性 肝酶升高，与传统 CAR-T 造成的持续高强度毒性形成鲜明对比 。

一个 “ 代谢开关 ” ，开启精准免疫治疗新范式

该研究的核心创新在于，它重新定义了乳酸的角色 —— 从免疫抑制的 “ 免疫刹车 ” 转变为精准激活的 “ 免疫油门 ” 。

(1) 突破传统局限：不同于以往需要针对每个抗原筛选 pH 敏感抗体的复杂策略， LARP 作为通用型 “ 代谢门控 ” ，不依赖于特定抗原，具有更广的适配性。

(2) 增效不增毒：通过将 CAR-T 的强大杀伤力 “ 锁 ” 在肿瘤内部， 解决了实体瘤 CAR-T 治疗疗效和安全性两大核心难题。

研究团队表示，未来计划将 LARP 与缺氧响应元件等结合，构建 “ 双锁 ” 调控系统，进一步提 升 特异性，并探索其在多种实体瘤及搭载其他治疗性 “ 弹头 ” （如双特异性 T 细胞衔接器）中的应用潜力。 这项研究为 CAR-T 疗法从血液瘤迈向实体瘤开辟了一条 “ 精准、安全 ” 的新路径。

论文链接：https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013672

制版人：十一

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