Cancer Cell：惠利健团队等揭开肝癌早期恶性转变的分子机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

理解癌前病变向恶性肿瘤转变的分子驱动因素，对于癌症早期检测和治疗干预至关重要，然而，由于难以获取进化相关病变样本，这一转变过程至今仍未得到充分解析。

2026 年 3 月 26 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队与中国科学院营养与健康研究所李虹研究员及复旦大学附属中山医院纪元教授合作（章正涛、李虹、陈伶俐为论文共同第一作者），在Cancer Cell期刊发表了题为：Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma 的研究论文。该研究揭示了肝细胞癌早期恶性转变的分子机制。

从癌前病变发展到早期癌症这一阶段在癌症形成过程中至关重要。对于癌前结节，通常建议观察或监测，但一旦确诊为恶性肿瘤，则需要立即进行医疗干预。理解这种转变对于早期预防和治疗至关重要。之前利用进化上无关联的癌前病变样本和癌症所开展的研究，已对恶性转化过程中基因和微环境的变化做出了统计推断。然而，只有部分癌前病变会发展成癌症，大多数最终会消退。因此，许多之前被描述的癌前病变可能并无参考价值。此外，由于肿瘤微环境会动态变化，不相关的样本会使恶性转化期间微环境特征的预测变得复杂。

只有具有进化关系的癌前病变和恶性病变样本才能提供确定性证据。癌前病变，特别是含有早期癌症且以结节内结节模式发展的不典型增生结节（dysplastic nodule，DN），能够提供恶性转化的快照。这些结节内结节病变捕捉到了导致恶性肿瘤的分子事件，对于界定驱动这一过程的遗传和微环境改变至关重要。然而，此类病变在临床样本中极为罕见，因为不典型增生结节和癌症的共存期很短，这是由于恶性细胞的高增殖率所致。

肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因，它体现了这种复杂性。肝细胞癌通常源自不典型增生结节（DN），这种癌前病变约有 30% 的风险会进展为肝细胞癌。以往的研究使用了进化上不相关的 DN 和 HCC 来分析 HCC 的起始。在这项最新研究中，研究团队利用结节内结节病变作为独特的机会来研究 DN 内的极早期肝细胞癌（veHCC）的发展。

在这项最新研究中，研究团队对17个易癌变的不典型增生结节（DN）中出现的 21 个极早期肝细胞癌（veHCC）进行了基因组和免疫景观的全面分析。值得注意的是，82% 的易癌变 DN 存在TERT基因改变，提示了 TERT 突变在恶性转化中发挥着前置风险因素作用而非直接诱导作用。更重要的是，拷贝数变异（CNA）的积累（而非单核苷酸突变）与恶性转变显著相关。此外，与 HCC 发生于慢性炎症的经典范式不同，易癌变 DN 表现为免疫静默状态。值得关注的是，43% 的 veHCC 呈现出炎症活跃但仍发生免疫逃逸的表型。

该研究的核心发现：

• TERT 改变可能会使不典型增生结节（DN）易于恶性转变；

• 肝细胞癌（HCC）的恶性转变与拷贝数变异（CNA）有关•

• 源自免疫静默的不典型增生结节（DN），极早期肝细胞癌（veHCC）表现出免疫监视和免疫逃逸；

• 肝细胞癌的发生涉及两种潜在的主要演化路径。

总的来说，这些发现提出了肝癌早期恶性转变的双演化路径：拷贝数变异（CNA）主导的进展路径和伴有早期免疫逃逸的炎症进展路径，为早期免疫干预治疗提供了理论依据。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00157-1