全球病毒性肝炎领域第一款单抗药物正式投入临床使用

3月16日

北京友谊医院肝病中心开出肝病新药

立贝韦塔单抗注射液的第一个处方

当时，正在处理工作邮件的

清华大学生物医学交叉研究院/北京生命科学研究所教授李文辉

得知这个消息

倍感欣慰

立贝韦塔是中国第一款丁肝治疗药物

也是全球病毒性肝炎领域第一款单抗药物

这一药物从发现病毒感染的靶点机制

到新药创制的全部过程

都是在我国团队主导下完成的

代表了我国新药研发史上的一次重要突破

立贝韦塔单抗注射液

对于李文辉团队来说

从2007年开始研究乙肝病毒受体

到立贝韦塔完成研发获批上市

这是一条漫长

但又意义非凡的路

做一件难但有意义的事

勇于挑战困难，是李文辉工作中的关键词。

2007年，自哈佛大学医学院回国的李文辉，加入北京生命科学研究所，他将目光锁定在肝病领域，决定将寻找乙肝病毒受体这一世界级难题作为自己团队的科研课题。

所谓受体，就是病毒入侵人体的“大门”，只有找到它，才能深入了解乙肝病毒的感染机制，建立研究体系，进而开发治疗药物。世界卫生组织最新发布的报告显示，全球有慢性乙肝病毒感染者2.54亿左右，其中约5%的患者合并感染丁肝病毒；我国的乙肝病毒感染者，超过7500万。但自20世纪60年代美国科学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格发现乙肝病毒以来，40多年过去，寻找乙肝病毒受体的科学家均无功而返。

李文辉

直到李文辉团队投身其中，这道难题终于有了不一样的答案。

历时五年的探索，在一次又一次的失败、方法调整、重振旗鼓的循环中，2012年11月13日，沉寂已久的李文辉团队终于发表论文，宣布钠-牛磺胆酸共转运蛋白（英文简称“NTCP”）就是乙肝/丁肝病毒的关键受体。

这一研究成果引发国际肝病学术界的广泛关注。当时，除了祝贺声外，也出现了一些质疑的杂音：“这个发现，到底靠不靠谱？”

李文辉团队决定不止步于科学发现，而是向前一步，在此基础上研发原创药物，进一步验证发现NTCP的科学意义，也让患者真正受益。

李文辉的妻子隋建华是抗体工程专家，有多年相关研究经验，两人紧密协作又各展所长，着手研发能有效阻断乙肝病毒/丁肝病毒感染的抗体药物。

李文辉（一排左三）及团队部分成员

又是一个五年。李文辉带领团队进行研究模型的建立，在动物体内搭建能够模拟人类感染发生过程的系统，深入研究病毒感染机制。同时，与妻子隋建华团队紧密合作，进行多轮抗体药物分子的筛选和全方位的优化，反复讨论和测试适合的抗体分子。

这期间，大小波折不断。在猴子身上测试一个预选的抗体分子时，得知一只试验的猴子有一项指标超出正常标准，两人十分紧张，担心这一次的抗体分子又筛选失败。幸好后来发现是虚惊一场，那只猴子只是因为被抓得比较急，有应激反应。

在原创药物研发的“风浪”中，这只是他们遇到的一朵小小的浪花。“困难肯定是有的。对我来说，没有笼统的困难，只有具体的问题。我们只要去解决一个又一个具体的问题，就能不断向前推进。” 对于那一段“暗夜”中前行的探索之路，李文辉总结道。

临床研究：安全性是首要考量

2017年底，药物研发终于进入下一个阶段——临床试验研究。

一个个需要解决的难题接踵而至，而李文辉团队首先要面对的问题，是如何拿出临床试验研究方案。由于是原创新药，因此并没有先例可循。综合各方资料后，李文辉草拟了初步底稿并和团队达成一致，未来将谨慎前行，把病人安全性作为首要考量。

综合各方专家的建议后，李文辉团队逐步进入临床研究阶段。在各项临床研究的过程中，结合实践，团队不断分析各种数据，稳步推进。在所有类型的病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝的患者最为严重，很多患者病情进展迅速，面临无药可治的处境。于是团队决定将丁肝作为研发药物的首个适应症，启动新药申请上市的注册临床研究。

2023年5月，HH-003（即立贝韦塔）的注册临床研究在全球8个中心相继启动。此时，李文辉团队遇到了新的难题。由于临床诊疗对于丁肝重视不足，加上缺乏精准的检测方法，国内能找到的确诊丁肝患者数量有限，而且不少患者已经发展到肝病末期，难以达到系统验证药物疗效和安全性的临床研究要求。团队只好把目光转向国外，锁定在蒙古国和巴基斯坦。这两个国家的丁肝患者数量众多，但跨国推进临床研究，难度可想而知。

李文辉团队迎难而上，依旧遵循把笼统的困难拆解为具体问题的原则，将难题一一化解。2024年10月，中国、巴基斯坦和蒙古国3国的100多名患者参与的注册临床研究结果表明，HH-003不仅在病毒学应答和谷丙转氨酶复常等方面疗效显著，而且可明显改善患者肝脏硬度，在伴有肝硬化患者人群中效果尤其突出。

立贝韦塔药物作用机理示意图（HDV: 丁型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒）

凭借显著的疗效和安全性，HH-003于2023年、2024年先后被国家药品监督管理局药品审评中心（英文简称“CDE”）和美国食品药品监督管理局（英文简称“FDA”）授予“突破性疗法（BTD）”认证。

2024年12月，团队向CDE递交新药上市申请，1个月后被纳入CDE优先审评。

2026年1月23日，国家药监局的官网显示：立贝韦塔获批上市。

当晚11点，忙完工作的李文辉和隋建华走进一家西北餐厅，点了两碗炒面，作为他们的“庆功宴”。

治疗丁肝不是终点

3月16日，立贝韦塔被开出首个处方后，李文辉十分感慨，回首一路走来历经的风雨，最让他触动的不是首次发现NTCP的欣喜，也不是药物研发过程的艰辛，而是在临床研究阶段辗转收到的一封手写感谢信。

它来自国内的一位农民患者，在信中写道，肝病导致他身体一直不好，但是用了药以后，感觉他又有力气了，又可以下地干活了。“他的想法很朴实，就是身体好后能下地干活，但给我的触动很大。我们通过药物研发是真的能改变一些人的生活，真的能帮助到病人。”李文辉说道，“能帮助病人是很多人，整个团队大家一块努力的结果。”

2025年7月，一家全球抗病毒药物龙头企业宣布，他们开发的丁肝/乙肝抗体新药启动I期临床试验，这是立贝韦塔之后，又一个立足阻断病毒与NTCP结合的抗体药物。一流跨国药企的行动，佐证了NTCP发现的正确性。而在2021年前后，李文辉也凭借发现NTCP荣获巴鲁克·布隆伯格奖、未来科学大奖和全球乙型肝炎研究杰出成就奖等重磅奖项。曾经关于NTCP的质疑在时间面前，烟消云散。

但一路走来，于团队而言，打破质疑早已没那么重要——他们心中有了更远的目标。

在听说立贝韦塔被开出首个处方后，隋建华和爱人李文辉一样激动，她的愿望简单朴素，希望药物早日进入医保，惠及更多患者。

陈盼是李文辉团队的一员，从NTCP的科学发现到立贝韦塔的药物研发，她都深度参与其中。“基于立贝韦塔的全程研发以及与国内外监管机构的全面沟通，我们建立了一套清晰完整的药物开发框架，希望结合这次经验，以后让原创好药更早落地。”她说。

李文辉（左三）与学生在德国柏林参加2025年国际乙型肝炎病毒大会

研发立贝韦塔只是李文辉团队的起点，基于该药的新一代针对乙肝的药物研发，也已进入临床Ⅱ期阶段。“我们处于一个基础科学和应用相互促进的时代。团队现在不断有年轻人加入，我希望和他们一起，探索科学的边界，进行更为深入的研究，从根本上控制病毒，让更多的患者受益。”

1976年巴鲁克·布隆伯格因发现乙肝表面抗原获得诺贝尔奖，当时五岁的李文辉住在乡村卫生院的后院，已见过不少被病痛折磨的患者，但那时懵懂的他还不知道自己今后会与肝炎治疗结下不解之缘。2016年，李文辉应邀前往布隆伯格研究所参观讲学，那时布隆伯格已经去世五年。他想到，一代又一代的科研人员在基础研究、治疗病症的道路上始终不断努力，希望帮助更多病患。“我相信正在课堂和实验室学习工作的新一代年轻人，未来会比我们做得更好。”李文辉满怀希望地说道。