Cancer Cell | 惠利健团队合作解析肝癌早期恶性转变的分子与免疫演化规律

癌变从来不是一蹴而就的突变，而是一场循序渐进的“恶变之旅”。其中，癌前病变向早期癌症的转变，更是整个癌变进程里最关键、最不容错过的核心环节。这一节点直接关系临床决策：对于癌前结节通常以随访监测为主，而一旦确诊为恶性肿瘤则需立即干预。因此，阐明该转变过程的分子机制及其特征，对于实现癌症的早期预防与精准治疗具有重要意义。

然而，既往研究多基于缺乏演化关联的癌前病变与肿瘤样本，通过统计推断分析恶 性转 变相关的遗传及微环境变化，存在明显局限。一方面，多数纳入的癌前病变缺乏实际 癌变 潜力，参考价值有限；另一方面 ， 即便通过手术取得小体积肿瘤样本 ， 此时癌细胞的恶性特征已经完全成型，难以捕捉恶 性转 变发生的极早期临界状态。此外 ， 肿瘤微环境是动态变化的，用演化毫无关联的样本进行分析，会大幅干扰判断，无法准确锁定恶性转化过程中微环境的真实变化规律。

相比之下，采用具有明确演化关联的配对癌前与肿瘤样本，才能为解析恶性转变的机制提供确定性证据 。 其中，伴早期癌的“结节内结节”型不典型增生结节（Dysplastic nodule,DN）是理想的研究对象。这类病变能够精准定格恶 性转 变的关键节点，同时 捕捉 癌前与早期 癌 恶性特征，是界定驱动恶 性转 变的关键遗传变异及微环境 改变 的理想载体。然而，该类病变 在 临床中极为罕见，由于恶性细胞增殖迅速，两类病灶共存的时间窗口极短， 这类 样本获取难度极大，成为制约该领域研究的重要瓶颈。

2026年3月26日，分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队与 中国科学院营养与健康研究所李虹研究员以及中山医院病理科纪元教授合作 在Cancer Cell上发表题为Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma的研究论文。为攻克人肝细胞癌（HCC）早期恶性 转变 的分子机制这一科研难题，研究团队与国内3家大型肝癌中心合作历时9年深耕，从逾44000份FFPE人肝癌手术样本中严格筛选，最终成功获取17例珍贵的“结节内结节”临床样本，为破解肝癌早期恶性转变谜团奠定了核心样本基础。研究团队针对这批配对的高危不典型增生结节（Cancer-prone DN）及其内部的极早期肝细胞癌（very early HCC,veHCC） ，开展了系统性的基因组与免疫图谱全景分析，取得一系列重要发现：82%的 cancer-prone DN存在TERT基因 变异 ，该 变异 并非恶变直接诱因，而是关键的“前置风险因素”；推动肝癌 早期 恶 性转变 的核心分子事件，可能并非传统关注的单核苷酸突变（SNV），而是拷贝数变异（CNA）的持续累积。研究还发现 cancer-prone DN多 呈现 免疫静默的“免疫荒漠”表型，而43%的 ve HCC已呈现“ 炎症型 伴随免疫逃逸”的独特表型。基于此，团队首次提出肝癌早期恶性转变的“双演化路径”，CNA主导型进展和伴早期免疫逃逸的炎症型进展，明确了免疫治疗在肝癌早期干预中的重大潜力，为深入解析肝癌早期恶性转变机制、实现肝癌早筛早诊与精准干预提供了全新的分子理论支撑。

本研究中，团队 首先 从国内3家大型肝癌中心的44714份FFPE人肝癌手术标本中，严格筛选出17例“结节内结节”型DN样本，其内均包含veHCC病灶，其中4例DN样本各含2个独立veHCC病灶，总计21个veHCC样本。为全面解析肝癌早期恶性转变的基因组、表达谱及免疫微环境变化，研究团队对全部17例DN 、 21 例 veHCC及配对对照样本，开展全基因组测序、表达谱测序、空间转录组测序与组织原位多色染色验证 。 全基因组测序结果证实，veHCC与配对DN存在明确演化关联，研究团队将这类具备 癌变 潜能的DN命名为 “ cancer-prone DN ”。 这批珍贵样本为揭秘肝癌早期 恶性转变 的分子与免疫机制奠定了核心基础。

研究结果显示，82%的 c ancer-prone DN存在TERT 激活变异 ，提示TERT异常是肝癌恶变的前置风险因素。 令人意外的是 ，veHCC的SNV负荷与配对DN无显著差异，仅29%的veHCC积累了新的SNV 诱导的癌 症功能基因（Cancer functional gene, C FG）变异 ，与 之形成鲜明对比的是，veHCC的CNA负荷较配对DN显著升高，且83%的veHCC获得了新的CNA 诱导的 CFG变异， 这些结果表明CNA而非SNV积累可能是驱动肝癌早期恶性转变的核心分子事件。

结合表达谱、空间转录组与原位多色染色分析，团队进一步揭示了肝癌早期恶 性转变 的免疫表型特征： c ancer-prone DN多呈现免疫静默的“免疫荒漠”表型，促炎信号显著下调，免疫与基质细胞浸润水平 很 低， 这与 肝癌起源于炎症活跃微环境的传统认知 不符 。发生恶性转变后，43%的veHCC形成 “ 炎症型伴免疫逃逸 ” 表型，免疫与基质细胞浸润显著增多，同时启动多重免疫抑制程序 ；而 剩余veHCC则维持免疫静默的非炎症表型，且这类非炎症型veHCC的CNA负荷显著高于炎症型 ve HCC。基于上述基因组与免疫图谱数据，研究团队提出肝癌早期恶性转变的 “ 双演化路径 ” ：一是CNA主导型进展（高CNA负荷、低免疫浸润），二是伴早期免疫逃逸的炎症型进展（低CNA负荷、高免疫浸润伴免疫抑制）（图1）。

图1：肝癌早期恶性转变的分子与免疫演化规律解析

综上所述 ，本研究依托临床极为稀缺的“结节内结节”型配对DN与veHCC样本，整合全基因组测序、转录组、空间转录组及组织原位多色染色等多技术平台，首次系统解析了肝癌极早期恶性转变的分子驱动机制与免疫微环境演化规律。研究不仅明确了CNA累积而非SNV是驱动肝癌早期恶变的核心事件，鉴定出TERT异常为关键前置风险因素，更挑战了肝癌起源于炎症活跃微环境的传统认知，揭示了免疫静默-免疫逃逸的动态表型转换，并提出肝癌早期恶变的双演化路径，为肝癌的早期预警及早期免疫干预策略开发提供了全新的理论依据。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心章正涛博士，中国科学院营养与健康研究所李虹研究员与中山医院病理科陈伶俐博士为该论文共同第一作者。惠利健研究员、李虹研究员以及中山医院病理科纪元教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到了分子细胞科学卓越创新中心许琛琦、周金秋研究员，上海交通大学免疫所李兵教授，中科院生物物理所杨鹏远研究员，南开大学刘林教授以及苏州系统医学研究所李贵登研究员的指导和帮助。

温馨提示：惠利健团队研究重点为细胞属性转换及其在组织再生中的作用和机制，长期招聘副研究员和博士后，提供高水平的学术平台和优厚待遇，支持青年学者职业发展。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.005

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！