Sci Adv丨抑制炎症亦促进癌症：谢维等揭示凋亡执行蛋白Caspase-3/7在肠道上皮细胞中的双重作用

肠上皮细胞（IECs） 是 构成肠道屏障的核心 细胞类型 ，其快速更新 ，分化以及 受 严格调控的细胞死亡过程对于维持肠道稳态至关重要。在炎症性肠病（IBD）中，肠上皮细胞死亡的异常增多是疾病的关键特征之一。然而，究竟哪种细胞死亡方式在 IBD 中占据主导地位，以及其调控机制如何，目前仍不明确。尽管传统的细胞凋亡 ( Apoptosis) 被认为是肠上皮细胞在稳态和病理状态下的主要死亡方式，但近年来的研究表明，坏死性凋亡 ( Necroptosis) 、 焦亡 ( Pyroptosis ) 和 铁死亡 (Ferroptosis) 等其他调控性细胞死亡方式也可能参与肠道炎症的发生与发展【1,2】。然而，这些细胞死亡方式在肠上皮细胞中的相对贡献，尤其是在 IBD 及其相关结直肠癌（ CRC ）中的具体作用，尚缺乏系统性比较。

近日 ， 来自 比利时 VIB 炎症研究中心的Peter Vandenabeele团队在 Science Advances 杂志发表了题为 Caspase-3/7 deficiency results in enhanced intestinal inflammation and reduced tumorigenesis 的研究论文。 研究揭示了Caspase-3/7通过调控肠上皮细胞增殖及炎症性细胞死亡，在急性肠炎中抑制炎症并增强组织修复，但促进慢性炎症所驱动的肿瘤发生。

为回答 ‘ 哪 种 （些） 细胞死亡方式在 IBD 中起主效作用？’这一 科学问题，该研究通过构建一系列肠上皮细胞特异性基因敲除小鼠模型，系统性比较了凋亡（ Casp3/7 Δ IEC ）、坏死性凋亡（ Mlkl Δ IEC ）、焦亡（ Gsdmd -/- 、 Gsdme Δ IEC ）和铁死亡（ Gpx4 Δ i IEC ）在 DSS 诱导的结肠炎模型中的作用。研究结果出人意料地发现，仅在 Casp3/7 Δ IEC 小鼠中观察到了显著加重的结肠炎表现，表现为体重下降更快、疾病活动指数升高、结肠长度缩短、组织损伤加剧以及死亡率上升，而其他细胞死亡通路缺陷小鼠则未表现出明显的表型变化。 这表明，在 DSS 结肠炎模型中，凋亡执行者 Caspase-3/7 在肠上皮细胞中发挥了不可替代的保护作用，而其他死亡方式在此背景下可能并非关键驱动因素。

进一步的机制研究表明， Caspase-3/7 的缺失并未显著改变肠上皮细胞的总体死亡数量，但却严重损害了肠道干细胞（ ISCs ）和过渡扩增细胞（ TACs ）的增殖能力。 RNA-seq 分析显示，在 DSS 处理早期， Casp3/7 Δ IEC 小鼠的肠上皮细胞中细胞周期相关基因显著下调，而炎症相关通路则被上调。尽管未观察到明 显组织病理学改变，但 Ki67 染色证实了增殖能力的下降。此外，屏障功能检测显示， Casp3/7 Δ IEC 小鼠在 DSS 处理后肠道通透性显著增加。这些结果表明， Caspase-3/7 对于损伤后肠上皮的再生性增殖至关重要，其缺失导致了修复障碍和炎症的持续与加重。

有趣的是，尽管 Casp3/7 Δ IEC 小鼠 在急性结肠炎中表现出更严重的炎症反应，但在 AOM/DSS 诱导的结肠炎相关结直肠癌模型中，这些小鼠却表现出肿瘤数量和负荷的显著减少。 Casp3/7 Δ IEC 小鼠 肿瘤组织中未见 明显 Caspase-3/7 的表达，进一步证实肿瘤来源于 Caspase-3/7 缺陷的肠上皮细胞 ，而非其他细胞的代偿性增殖导致 。这一现象提示， Caspase-3/7 在肠道中的作用具有双重性：一方面，它通过支持干细胞增殖和组织修复来抑制炎症；另一方面，它也为肿瘤的发生提供了“再生性土壤”。在 Caspase-3/7 缺失的情况下，尽管炎症反应增强，但由于干细胞再生能力受损，肿瘤的启动和扩增受到了限制。

此外，研究还探讨了 Caspase-3/7 缺失后可能出现的代偿性炎症性细胞死亡机制。 Western blot 结果显示，在 Casp3/7 Δ IEC C 小鼠中， GSDMD 的 p30 活性片段与 p20 抑制性片段的比值升高，提示 Caspase-3/7 可能通过切割 GSDMD 抑制其焦亡活性。使用 GSDMD 抑制剂 disulfiram 能够显著改善 Casp3/7 Δ IEC 小鼠的结肠炎严重程度，进一步支持了 Caspase-3/7 通过限制 GSDMD 介导的炎症性细胞死亡来发挥保护作用的假说。

相比之下，研究中对铁死亡关键调控因子 GPX4 的评估则得出阴性结果。无论是在 DSS 结肠炎、腹部照射损伤还是 AOM/DSS 肿瘤模型中， GPX4 的肠上皮特异性缺失均未显著影响疾病进程。这一结果提示， GPX4 在肠道上皮中的作用可能并不如其在其他组织或肿瘤中那样关键，靶向 GPX4 的治疗策略在肠道疾病中的应用需谨慎 考量 。

本研究的主要贡献在于：首次在体内系统性地比较了多种细胞死亡通路在肠上皮细胞中的作用，明确了Caspase-3/7在DSS结肠炎和AOM/DSS结直肠癌中的双重且非冗余的调控角色。研究揭示了Caspase-3/7不仅作为凋亡的执行者，还通过调控干细胞增殖和限制炎症性细胞死亡，在肠道炎症与肿瘤发生中发挥关键作用。这一发现为 IBD 和结直肠癌的治疗提供了新的思路，即根据疾病阶段和细胞类型，精准调控 Caspase-3/7 的活性可能具有治疗潜力。

尽管本研究揭示了 Caspase-3/7 在肠上皮中的双重作用，但其调控干细胞增殖的具体分子机制（如是否通过 YAP 信号或凋亡诱导的补偿性增殖）仍有待阐明。此外， Caspase-3/7 如何在不同细胞类型（如免疫细胞、基质细胞）中协同或拮抗其功能，以及在人类 IBD 和 CRC 中是否呈现相似规律，仍需进一步研究。

比利时根特大学 / VIB 炎症研究中心的谢维博士是该研究的第一作者， Peter Vandenabeele 教授为通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz5906

制版人： 十一

参考文献

[1]. V. Patankar, C. Becker, Cell death in the gut epithelium and implications for chronic inflammation.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.17, 543–556 (2020).

[2]. Mayr, F. Grabherr, J. Schwärzler, I. Reitmeier, F. Sommer, T. Gehmacher, L. Niederreiter, G.-W. He, B. Ruder, K. T. R. Kunz, P. Tymoszuk, R. Hilbe, D. Haschka, C. Feistritzer, R. R. Gerner, B. Enrich, N. Przysiecki, M. Seifert, M. A. Keller, G. Oberhuber, S. Sprung, Q. Ran, R. Koch, M. Effenberger, I. Tancevski, H. Zoller, A. R. Moschen, G. Weiss, C. Becker, P. Rosenstiel, A. Kaser, H. Tilg, T. E. Adolph, Dietary lipids fuel GPX4-restricted enteritis resembling Crohn’s disease.Nat. Commun.11, 1775 (2020).

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