上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
将mRNA高效靶向递送到目标组织，需要使用脂质纳米颗粒（LNP），而 LNP 的核心在于可电离脂质，一直以来，可电离脂质的设计有点像“盲人摸象”，研究人员通过反复试验调整可电离脂质的二维化学结构，这一过程耗时耗力。而可电离脂质的三维空间构象在其器官靶向和内体逃逸中的作用，尚未得到充分探索。
2026 年 3 月 18 日，国家纳米科学中心林耀新研究员、王浩研究员、高玉瑞研究员及北京理工大学王羿教授作为共同通讯作者（国家纳米科学中心苏林嘉副研究员、博士生王楠楠、罗锐、纪子韩为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Artificial intelligence-guided design of LNPs for in vivo targeted mRNA delivery via analysis of the spatial conformation of ionizable lipids 的研究论文。
该研究开发了一种基于脂质三维空间构象的人工智能（AI）模型，通过精准解析可电离脂质的三维空间构象，筛选出了可电离脂质P1，其呈现出稳定的三尾锥形构象，该构象能促进 IgM 蛋白冠形成并实现脾靶向的 mRNA 递送。基于 P1 的 LNP 递送的 mRNA 疫苗，在小鼠肿瘤模型中引发了强烈的抗体和 T 细胞应答，显著抑制了肿瘤生长。
该研究凸显了脂质三维空间构象的关键作用，以及 AI 驱动策略在优化器官特异性靶向 LNP 的巨大潜力，为 mRNA 药物的肝外器官靶向递送，以及在此基础上的基因编辑、蛋白质替代疗法、in vivo CAR-T 细胞疗法等领域提供了兼具高效性与安全性的递送解决方案。
为什么脂质的“形状”如此重要？
脂质纳米颗粒（LNP）的核心是可电离脂质，其结构由三部分组成：亲水的离子化头部（结合 mRNA）、疏水尾部（稳定结构）、以及连接头尾的连接子，就像拼装积木，改变其中任何一部分，脂质的整体三维构象就会发生改变。
在这项研究中，研究团队首先构建了一个包含 1408 种可电离脂质的“脂质库”，系统改变头部、连接子和尾部的化学结构。通过分子动力学模拟，他们发现：脂质在从有机相到水相转变时，会呈现动态的空间构象。其中，头部完全暴露、尾部形成锥形结构的脂质，对 mRNA 递送效率最高；而头部被尾部遮挡、形状不规则的脂质，效果则差很多。
AI 如何成为“脂质设计师”？
有了构象数据，研究团队将其转化为 2D 密度图像，并提取了 22 个空间特征（例如头部角度、长宽比等），结合 6 个化学特征，训练了机器学习模型，该模型从 100 种代表性脂质中学习，最终能准确预测新脂质的递送效率。
AI 筛选出的候选脂质中，P1表现尤为突出：它在水中自发形成稳定的三尾锥形构象，头部充分暴露。实验证实，P1 的 mRNA 递送效率比商用脂质 ALC-0315 最高提升 14.8 倍。
更神奇的是，微小的构象变化竟能改变 LNP 的“目的地”：使用酯连接子的脂质倾向靶向脾脏，而酰胺连接子则偏好肺部。这颠覆了以往认知——过去认为连接子化学键类型主要影响肝脏或肺靶向，但这项研究发现空间构象才是器官选择性的关键。
AI 加速可电离脂质的发现和筛选
从“形状”到“功能”的机制揭秘
为什么锥形构象更好？研究团队进一步揭示——
1、高效的 mRNA 装载：在制备 LNP 的乙醇-水混合过程中，P1 的疏水尾部会聚集在一端，头部完全暴露，形成锥形，这种构象让头部更容易结合 mRNA。
2、促进内体逃逸：进入细胞后，P1 的锥形结构有助于破坏内体膜，将携带的 mRNA 释放到细胞质中。
3、塑造蛋白冠：LNP 进入血液后会吸附蛋白质形成“蛋白冠”，P1 形成的 IgM 富集蛋白冠，像“导航信号”一样引导 LNP 靶向脾脏免疫细胞。
脾脏靶向的 mRNA 疫苗：抑制肿瘤生长
基于 P1 的 LNP 装载肿瘤抗原 mRNA 后，在小鼠肿瘤模型中展示了强大的治疗效果——
诱导强烈免疫应答：触发高水平的抗体和 T 细胞反应；
显著肿瘤抑制：在黑色素瘤和结肠癌模型中均观察到肿瘤生长被明显抑制；
实现精准靶向：mRNA 主要递送至脾脏，激活关键免疫细胞。
脾脏靶向的 LNP 递送的 mRNA 疫苗在黑色素瘤肿瘤模型中诱导了基于抗体和 T 细胞的抗肿瘤免疫反应
这为癌症疫苗、自身免疫疾病等需要脾脏靶向的疗法提供了新工具。
未来展望：AI 加速精准医疗
这项研究的意义远超单一脂质设计：
1、范式转变：将可电离脂质的设计从“试错式”二维化学修饰转向“理性化”三维空间构象工程；
2. 平台技术：相同的 AI 框架还可应用于其他核酸药物（例如 siRNA、DNA 疫苗）的递送系统设计；
3、个性化医疗：未来或能根据患者特定需求，通过 AI 设计定制化 LNP。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01640-8
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