北京
来源：科技日报
科技日报记者 刘霞
新加坡国立大学医学院科学家利用一种创新方法，改进了紧凑型碱基编辑工具。优化后的版本在编辑多个人类基因靶点时，综合性能大幅提高，效率媲美甚至超越BE4max等主流编辑器，同时减少了不必要的DNA损伤与毒性。这一突破有望催生更精准的DNA修正工具，让未来的基因疗法更加安全。相关成果发表于最新一期《先进科学》杂志。
碱基编辑器能在不切断DNA双链的情况下，修正单个碱基的错误，因此比早期的基因编辑技术更安全。然而，许多高性能碱基编辑器体积庞大，难以装入腺相关病毒等常用的基因治疗递送载体。此外，提升编辑效率也可能带来意外的DNA变异风险。
SsdAtox的大小仅为常用碱基编辑器的2/3，在治疗递送方面颇具潜力。但在其天然形态下，DNA编辑效率低下，且可能引发不必要的DNA损伤与毒性。
为了在保持紧凑的同时提升性能，团队采取了两步走策略。首先，借助预测蛋白质结构的先进人工智能（AI）系统“阿尔法折叠3”，识别出K31酶中控制DNA进入活性位点的关键区域。通过改变酶的特定位置，成功扩大了这一“入口”，让酶的催化效率大幅提升。然后，他们开发了一个全新筛选平台。该系统在细菌细胞内同时评估三项指标：酶能否高效编辑DNA，能否避免造成有害的DNA断裂，是否对细胞无毒。
基于以上成果，团队设计出SsdAtox的增强版本。测试结果显示：与原始SsdAtox相比，增强版的编辑效率提升了11.8倍；与此前的高活性突变体相比，不必要的DNA损伤减少约一半；细菌细胞毒性降至1/10。根据新开发的评分系统，综合性能提升了31倍。此外，与当前领先的碱基编辑器BE4max相比，增强版SsdAtox在多个基因靶点上将非必要的DNA断裂减少了37%。
优化后的SsdAtox比现有诸多编辑器更为小巧，因此更易被包装进病毒递送系统，有望拓宽目前难以靶向的遗传性疾病的治疗范围。
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