Nat Immunol | 林湛松等揭示HLA 信号肽变异如何设定 NK 细胞“出厂战力”并提示疾病风险

NK 细胞并不是“越激活越强”。相反，它们需要在发育过程中经历一个被称为“教育（education）”的动态调校过程：通过抑制性受体识别“自我（self）”细胞，NK 细胞学会在真正面对“缺失自我（missing-self）”细胞，比如病毒感染细胞或者肿瘤细胞时，更高效地做出反应。

近日， 来自美国国立健康研究院（NIH）的Mary Carrington团队（林湛松博士为第一作者） 在Nature Immunology上发表了文章HLA class I signal peptide variation predicts strength of NKG2A(+) NK cell response to missing-self and risk of human disease，提出全新的遗传学指标 SP score，用于量化 NKG2A/HLA-E 轴的总体作用强度。研究表明，这一指标不仅能预测高表达NKG2A受体的CD56 bright NK 细胞对 “ 缺失自我 ” 靶细胞的反应强度 ； 还与鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma, NPC）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）的风险相关，为“精准免疫遗传学”与 NKG2A 干预分层提供了新框架。

一、研究背景：NK细胞教育假说

过去二十年里，学界逐步建立了NK细胞教育的假说，在这一框架中：（1）NK细胞的分化成熟需要经历抑制性受体/配体介导的抑制性“自我”信号的教育，只有经历了教育过程的细胞，才能在遭遇“缺失自我”目标时做出反应【1】。（2）NK 细胞教育并不是一个简单的“开关”，而更像一个可连续调节的“流变器（rheostat）”。在这一框架中，NK 细胞在教育阶段接收到的抑制性“自我”信号越强，后续在遭遇 “缺失自我”的异常细胞时，就越容易跨过激活阈值，打出更强的杀伤反应（图1）【2】。

图 1 ｜ NK细胞教育是一个“流变器式”调控过程：教育阶段接受的抑制性“自我”信号越强，后续对“缺失自我”的效应反应越强

最初，NK细胞教育假说，主要基于KIR/HLA-I轴提出并 进行广泛 研究。直到2016 年，Horowitz 等人在 Science Immunology 发表 “two schools” 假说，首次提出NKG2A/HLA-E轴可能也参与了NK细胞教育【3】。NKG2A和HLA-E本身，均不具有多态性。但负载在HLA-E上的主要表位肽 （epitope） ：一段来自于HLA-I的信号肽的含有9个氨基酸 的 VL9 肽 （第一位为保守的V，第9位为保守的L，故得名VL9肽），具有高度多态性（图2）【4】。随后，Carrington 团队在 2023 年进一步证明，在常见的 16 种经典 HLA-I 信号肽序列中，只有 6 种能够被高效加工为 可被HLA-E负载并 可 供 NKG2A 识别 的 VL9 肽 ，并且这6种VL9/HLA-E被NKG2A识别的强度也大不相同。也就是说，不同信号肽并不等价【5】。 但 该研究仅侧重于单一HLA基因表达的背景下 。 而现实中，每一个二倍体的人类个体都携带6条HLA-I基因，理论上最高可携带6种不同的VL9肽。那么在多条不同VL9肽同时表达的情况下，它们将如何被负载到HLA-E上，并被NKG2A识别呢？

图 2｜HLA-E的主要表位肽来自于HLA-I的信号肽序列，其多态性影响NK细胞上NKG2A受体对周围细胞的识别强度

二、核心突破：SP score 把 HLA 基因型变成可计算的教育强度

为建立这一“遗传标尺”，研究团队整合了 360 个 HLA 多态性背景的 B 淋巴细胞系（BLCLs）以及230多个原代单核细胞（Monocytes）数据，结合 NKG2A 报告细胞 识别 实验，构建出一个回归模型。模型为每一种功能性信号肽赋予系数，并在个体层面相加得到 SP score。这样，原本分散在多个 HLA 位点上的多态性，被压缩成一个能够表征 NKG2A/HLA-E 总体作用强度的连续变量【6】（来源于原文中Extended Data Fig.1） 。

这一设计带来至少三点关键推进。第一，它把“配体稳定性”与“受体结合强度”清晰解耦。研究提示，经典的 SP-6B（即常被归入 -21M 框架的变体）虽然能够促进较高的 HLA-E 稳定性，却不必然代表更强的 NKG2A 教育信号；模型甚至显示其回归系数可呈负向。第二，SP score 与外周CD56 bright NK 细胞对 “缺失自我”靶细胞的反应呈显著正相关，使 外周血只占少数并被 长期视为“免疫调节型” 从而边缘化 的 CD56 bright 群体重新进入效应核心视野。第三，这种预测能力在 PBMC 体系及 IL-2 / IL-15 扩增体系中均得以保留，说明 SP score 描述的是一种深植于遗传背景中的“出厂设定”。

三、为什么这项工作重要：从机制修正到精准分层

从概念上看，这项研究把人们对 NK 教育的理解从“基于单个标志位点的定性分类”，推进到了“跨多个 HLA 位点的定量连续建模”：决定 NK 教育强弱的，不只是某个变体是否存在，而是整套信号肽背景最终让 NKG2A/HLA-E 轴接收到多强的净信号。

从功能层面看，SP score 把基因型与细胞行为直接打通。研究 结果 显示，更高的 SP score 与更强的CD56 bright NK 细胞 missing-self 响应相联系。 这意味着 HLA -I信号肽多态性并不只是“背景噪音”，而是能够在个体层面预先设定 NK 细胞的响应阈值与功能上限。换句话说，某些先天免疫差异，可能在出生时就已经被写入了系统初始条件。

四、临床启示：先天免疫“设定点”如何连接疾病风险与治疗策略

研究随后将 SP score 应用于分析不同疾病的cohort。CD56 bright NK细胞在外周血中，仅占极小的一部分。但在一些器官以及肿瘤微环境的NK细胞类群 中 ，占主导地位，比如鼻咽癌【7】。因此，研究首先集中于鼻咽癌cohort， 在对中国广西梧州cohort（1,357 例患者和 2,586 例对照）的分析中发现，较高的 SP score 与极显著的鼻咽癌低风险相关。

除鼻咽癌外，SP score升高同样展现出针对 UC 的强大独立保护作用，这一点在国际炎症性肠病遗传学联盟（IIBDGC）及英国生物样本库（UK Biobank）数万人的庞大cohorts种得到验证 。尽管肿瘤发生与黏膜炎症属于不同病理场景，但二者都指向同一个方向——更强的 NKG2A/HLA-E 教育可能塑造出更具保护性的先天免疫监测能力。

针对此项研究， NK细胞教育假说奠基者之一 奥斯陆大学/卡罗林斯卡学院的 Karl-Johan Malmberg 教授 等人在同期 Nature Immunology 发表的独立专文【8】（A genetic set-point for natural killer cells）中给予了极高评价：“Lin et al. 引入的 SP score 将 NKG2A 介导的细胞教育从一个定性的概念，彻底重新定义为人类免疫系统中一种可测量的、由遗传编码的属性……这一发现挑战了既往观点，突显 CD56 bright NK 细胞作为由 NKG2A/HLA-E 轴遗传变异直接塑造的组织相关区室的重要地位。”

拓展 讨论

（1）其他NK细胞受体是否参与教育 ： NK细胞受到一系列受体的调控，除本问题到的KIR/HLA轴和NKG2A/HLA-E轴之外，还有LILRB1 (ILT2), Siglec-7 (p75/AIRM-1) 等，这些受体和配体是否也参与NK细胞的教育还需要进一步研究和验证。

（2）免疫检查点阻断药物的使用 ：针对 PD1/PDL1 等免疫检查点的 阻断药物的成功，在科研界 和工业界 掀起了一股“揪出”免疫检查点 （包括抑制性受体） 并开发阻断药物的热潮。但考虑到NK细胞需要经历教育过程，盲目的阻断抑制性受体，可能会在短期内释放效应细胞的功能 ； 但从长期来看，可能会破坏NK细胞的教育过程，从而影响其未来识别和杀伤“缺失自我”靶细胞的能力。因此，免疫检查点阻断药物的使用，需要结合免疫遗传学以及具体病症和治疗方案进行慎重的“具体问题具体分析”。

Take home message

• 1）提出 SP score： 把 HLA-I 信号肽（signal peptide, SP）多态性转化为一个可计算的连续变量，用于刻画 NKG2A/HLA-E 互作强度。

• 2）完善NK细胞教育的假说： 经典NK细胞教育假说，主要基于KIR/HLA轴；而本研究提出NKG2A/HLA-E轴同样参与NK细胞教育。

• 3）走向转化： SP score 不仅预测CD56 bright NK 的 missing-self 反应 强度 ，还与 NPC、UC 风险相关。

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02436-3

制版人： 十一

参考文献

1 Anfossi, N. et al. Human NK cell education by inhibitory receptors for MHC class I.Immunity25, 331-342 (2006). https://doi.org:10.1016/j.immuni.2006.06.013

2 Brodin, P., Karre, K. & Hoglund, P. NK cell education: not an on-off switch but a tunable rheostat.Trends in immunology30, 143-149 (2009). https://doi.org:10.1016/j.it.2009.01.006

3 Horowitz, A. et al. Class I HLA haplotypes form two schools that educate NK cells in different ways.Science immunology1 (2016). https://doi.org:10.1126/sciimmunol.aag1672

4 Braud, V. M. et al. HLA-E binds to natural killer cell receptors CD94/NKG2A, B and C.Nature391, 795-799 (1998). https://doi.org:10.1038/35869

5 Lin, Z. et al. HLA class I signal peptide polymorphism determines the level of CD94/NKG2-HLA-E-mediated regulation of effector cell responses.Nature immunology24, 1087-1097 (2023). https://doi.org:10.1038/s41590-023-01523-z

6 Lin, Z. et al. HLA class I signal peptide variation predicts strength of NKG2A(+) NK cell response to missing-self and risk of human disease.Nature immunology(2026). https://doi.org:10.1038/s41590-026-02436-3

7 Rebuffet, L. et al. High-dimensional single-cell analysis of human natural killer cell heterogeneity.Nature immunology25, 1474-1488 (2024). https://doi.org:10.1038/s41590-024-01883-0

8 Lanuza, P. M. & Malmberg, K. J. A genetic set-point for natural killer cells.Nature immunology(2026). https://doi.org:10.1038/s41590-026-02474-x

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