Nat Immunol | 生发中心内的隐秘对话：B细胞与T细胞的胆碱能回路塑造抗体亲和力

撰文|易

生发中心是体液免疫的核心场所，B细胞在此经历克隆选择、体细胞高频突变和亲和力成熟，最终产生高亲和力的抗体，这是疫苗免疫和持久保护的基础。经典理论强调，生发中心内的竞争性选择由有限的抗原、B细胞受体信号强度以及滤泡辅助T细胞提供的生存信号共同调控。近年来，神经免疫互作研究揭示，神经系统递质如乙酰胆碱能够调节免疫细胞功能。已知表达胆碱乙酰转移酶（负责合成乙酰胆碱）的T细胞参与调控生发中心反应。然而，生发中心内的B细胞自身是否具备胆碱能特征，以及在不依赖直接神经元输入的情况下，生发中心内部的胆碱能回路如何精确调控B细胞的活化、选择和命运决定，其具体机制尚不明确。

近日， 加拿大安大略癌症研究所Tak W. Mak在NatureImmunology期刊上发表题为Lymphocyte-derived cholinergic circuits modulate germinal center output and B cell activation的研究论文，揭示了在生发中心内部，B细胞和T细胞自身能够产生乙酰胆碱，形成一个局部胆碱能信号回路，该回路通过提高B细胞活化阈值来强化对高亲和力克隆的选择，并抑制浆细胞过早分化，从而优化抗体应答的质量。

首先， 本 研究证实生发中心并非神经信号的被动接受者，其内部存在活跃的自主胆碱能对话。在抗原刺激后，不仅滤泡辅助T细胞，生发中心B细胞自身也能表达胆碱乙酰转移酶并合成乙酰胆碱。值得注意的是，这些具有胆碱能特征的B细胞并非随机分布，而显著富集于早期高亲和力克隆之中，并与T细胞区共同定位，提示胆碱能活性与正向选择过程紧密关联。当特异性敲除B细胞或T细胞中的 Chat 基因时，尽管生发中心总体规模未受显著影响，但高亲和力B细胞在反应早期的积累均受到损害，且抗体类别转换模式出现紊乱 —— B细胞来源胆碱能信号缺失导致IgG转换增强，而T细胞来源信号缺失则使应答滞留在IgM主导状态，这揭示了两类细胞来源的乙酰胆碱在调控早期克隆竞争与分化路径上具有协同但非冗余的功能。

在机制层面， 本 研究揭示了胆碱能信号产生与感知的动态调节网络。成功的T-B细胞相互作用是双向激活胆碱能程序的关键：T细胞通过CD40信号， 通过 非经典NF-κB通路，强力诱导B细胞上调 Chat 表达；反之，与抗原特异性B细胞的相互作用也能选择性诱导T细胞表达 Chat ，形成一个正反馈回路。这种诱导具有亲和力依赖性，高亲和力抗原刺激能促使更多B细胞获得胆碱能表型。与此同时，B细胞在活化过程中会上调多种乙酰胆碱受体（尤其是毒蕈碱型受体M2/M4）的表达，而共刺激信号CD40的介入则会抑制此上调，表明成功的T细胞帮助能在降低B细胞对乙酰胆碱敏感性的同时，又促进其产生乙酰胆碱，从而保护被正向选择的细胞免受过度抑制。

乙酰胆碱主要通过作用于B细胞上的毒蕈碱型受体发挥其免疫调节功能。具体而言，乙酰胆碱信号能显著抑制B细胞受体触发的早期激活事件，包括降低钙离子内流、削弱总酪氨酸磷酸化水平及ERK磷酸化程度，从而整体压低BCR信号强度。这种抑制效应在弱抗原刺激（模拟低亲和力相互作用）时尤为明显，相当于提高了B细胞活化的信号阈值。在生发中心这个抗原与T细胞帮助均有限的环境中，局部产生的乙酰胆碱从而建立了一个更严格的筛选环境：只有那些能获得足够强BCR信号和充分T细胞帮助的高亲和力克隆，才能突破这一胆碱能抑制，成功上调MYC并进入增殖分化程序；而低亲和力细胞则因无法达到被抬高的活化阈值，更容易发生凋亡而被清除。这种机制在体外实验中得到直接验证：在限定的刺激条件下，乙酰胆碱的存在降低了B细胞中MYC的诱导率并增加了凋亡标志物 C aspase-3的激活。

除了调控早期活化与选择，胆碱能信号还深刻影响B细胞的分化命运与抗体质量。乙酰胆碱通过Gi蛋白偶联的M2/M4受体，抑制了关键的cAMP-PKA-AID信号轴。这导致在胆碱能信号缺失的情况下，B细胞显示出更高的PKA活性（表现为GSK3β和CREB磷酸化增强），并倾向于更早、更多地向浆细胞分化，同时体细胞高频突变的模式也发生改变 —— 野生型小鼠的早期突变更集中于互补决定区等关键位点，表现出更强的聚焦性；而 Chat 缺陷小鼠的突变则更为分散，且一些本应被清除的无义突变得以留存。这些分子水平的改变最终体现在体液应答的产出上： Chat 缺陷小鼠产生的抗体，虽然总量可能变化不大，但其对低亲和力抗原的平均亲和力显著降低。

综上所述，生发中心内淋巴细胞自产的乙酰胆碱构建了一个精密的局部调节回路，它通过提高B细胞活化阈值来强化亲和力筛选，同时通过调控关键信号通路来抑制浆细胞过早分化并引导体细胞高频突变的方向，从而共同确保抗体应答向高质量、高亲和力方向发展。

https://doi.org/10.1038/s41590-026-02444-3

制版人： 十一

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