Nat Commun｜于金明/滕菲菲/刘超团队单细胞解析非小细胞肺癌脑转移免疫图谱及其免疫治疗应答特征

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的首要原因，约20%–40%的晚期患者会发生脑转移（BM），预后极差。由于血脑屏障（BBB）的存在，传统化疗难以有效渗透至颅内病灶，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为脑转移管理带来了新的希望。然而，临床实践表明相当比例的脑转移患者对免疫治疗应答不佳，甚至出现颅内与颅外病灶反应不一致的现象，提示原发灶与脑转移灶之间存在显著的免疫微环境异质性。大脑作为经典的免疫豁免器官，脑转移的发生破坏BBB完整性，允许外周免疫细胞浸润并重塑局部免疫微环境。既往研究已揭示脑转移灶CD8⁺ T细胞浸润减少、T细胞耗竭及免疫抑制性巨噬细胞招募等特征，但大多聚焦于细胞异质性的整体描述，尚未系统阐明哪些特定免疫细胞亚群与免疫治疗抵抗直接相关，也缺乏将这些微环境特征转化为临床预测工具的尝试。

近日，山东省肿瘤医院于金明/滕菲菲团队联合北京大学第一医院刘超团队在Nature Communications在线发表题为 Identification of altered immune landscape at single-cell resolution in NSCLC brain metastasis and its association with poor immune checkpoint inhibitor responses 的研究论文。该研究采用"发现—验证"框架，对来自原发肿瘤（8例）和脑转移灶（11例）共19个样本的肿瘤浸润免疫细胞进行单细胞RNA测序，并结合独立scRNA-seq验证队列、60例样本的多重免疫荧光验证以及多个免疫治疗bulk RNA-seq队列，系统解析了NSCLC原发灶与脑转移灶的免疫微环境差异，鉴定了与免疫治疗抵抗密切关联的关键免疫细胞亚群，并据此构建了可跨癌种预测免疫治疗疗效的7基因脑转移来源免疫特征评分（BMIS）。

该研究的核心发现可概括为以下几个方面：

一、脑转移灶T细胞深度免疫抑制重编程。 研究发现脑转移灶T细胞广泛上调诱导型HSP70蛋白（HSPA1A/HSPA1B），这一特征在独立分期匹配验证队列和多重免疫荧光中均得到证实。HSP70-High T细胞呈现增强的应激反应和耗竭表型，在多个免疫治疗队列中与较差的无进展生存期显著相关。同时，脑转移灶中具有自我更新能力和长期存活潜力的中央记忆样CD4⁺ T细胞（CD4_IL7R）和组织驻留记忆CD8⁺ T细胞（CD8_ZNF683）显著耗竭，而终末分化的增殖性CD8⁺ T细胞（CD8_Cycling）则明显扩增——前者与良好的免疫治疗预后相关，后者则预示治疗抵抗。这表明，记忆T细胞池的丧失和应激性增殖T细胞的扩增是脑转移免疫逃逸的核心机制之一。

二、髓系细胞的位点特异性功能分化。 在髓系细胞中，原发灶富集具有抗原呈递功能的cDC2样树突状细胞（DC_CLEC10A）和活化促炎型单核细胞（Mono_FCN1），而脑转移灶则富集代谢重编程的TIMP1⁺单核细胞和具有M2极化特征的PLTP⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAM_PLTP）。这些髓系亚群在免疫治疗队列中展现出截然不同的预后关联——DC_CLEC10A和TAM_MARCO与较好的治疗预后相关，而Mono_TIMP1和TAM_PLTP则与免疫治疗抵抗显著相关。

三、构建可跨癌种预测免疫治疗疗效的BMIS评分。 研究团队从脑转移富集且与不良预后相关的三个关键细胞亚群中提取差异表达基因，通过机器学习选择筛选出7个核心基因（PLK3、VAMP8、CKS2、TSPYL4、CDKN1A、LAMTOR1、IFNG），构建逻辑回归预测模型。BMIS在发现队列中表现出较好的预测能力，BMIS高评分组客观缓解率为27.2%，远低于低评分组的65.9%。在独立的转移性尿路上皮癌队列中，BMIS同样展现稳健的预后分层价值。更重要的是，BMIS与肿瘤突变负荷（TMB）联合后预测性能进一步提升，表明BMIS捕获了与肿瘤基因组特征互补的免疫微环境信息维度。

总体而言，该研究系统揭示了NSCLC脑转移灶以HSP70高表达应激T细胞和PLTP⁺巨噬细胞富集、记忆T细胞和抗原呈递树突状细胞耗竭为核心特征的深度免疫抑制重编程模式，阐明了这些免疫特征与免疫治疗抵抗之间的关联，并构建了具有跨癌种预测潜力的BMIS评分工具，为脑转移患者的免疫治疗精准分层和新型治疗策略开发提供了重要的理论基础和候选靶点。

山东大学齐鲁医院白孟麟、山东省肿瘤医院尹天雯、北京大学第一医院李晓慧、广州医科大学第一附属医院王培亮为本文的共同第一作者，北京大学第一医院刘超和山东省肿瘤医院滕菲菲为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70715-6

制版人： 十一

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