【OL】Merck科学家开发出酯直接合成酮的改进方法！芳基和烷基酯通用，条件更温和！

酯向酮的直接转化是有机合成中的长期挑战，直接的亲核加成易因生成的酮中间体比原料酯更具亲电性而发生过度加成，最终得到叔醇而非目标酮。传统方法多为多步策略，且存在明显局限性：一是温勒布酰胺法需经酯水解、酰胺形成、与亲核试剂反应三步，操作繁琐；二是克莱森缩合等形成 1,3 - 二羰基化合物的方法，易发生酯烯醇盐的均偶联等副反应，且中间体通常需分离纯化，降低了反应效率。

此前研究团队曾开发以亚磺酸盐为无痕活化基团的一步酯转酮方法【】，通过形成 β- 酮亚磺酸盐中间体并烯醇化避免过度加成，水解释放 SO₂得到酮，但该方法存在诸多不足：反应温度高、需强碱，仅适用于芳基酯，可烯醇化烷基酯会因竞争副反应分解；对氰基、羧酸等官能团耐受性差；乙基酯的反应收率低于甲基酯，仅能实现芳基甲基酯向甲基酮的转化，实用性受限。

2025年，Merck公司科学家 Ethan Fung 和 Patrick S. Fier 完成，该研究在前期以亚磺酸盐为无痕活化基团的基础上，开发了一种以缺电子芳基砜为试剂，经 β-酮砜中间体将酯选择性转化为酮的更通用、实用的合成策略。解决了传统酯转酮方法存在的多步操作、条件苛刻、底物适用范围窄等问题，实现了芳基酯和可烯醇化烷基酯向烷基酮的高效转化，且该方法操作简单、反应条件温和，还可通过对 β-酮砜中间体的亲电捕获，从单一前体得到多种酮产物。【Org. Lett. 2025, 27, 13330−13334】

研究思路与设计

研究团队基于前期发现的 β-酮亚磺酸盐在水存在下可快速失去 SO₂的特性，提出温和制备该中间体以克服原有方法局限的思路，推测缺电子芳基砜相比此前使用的亚磺酸盐，是更通用、高反应活性的烷基化试剂，且可通过硫醇介导的芳基-SO₂键裂解得到关键的 β-酮亚磺酸盐。

设计的反应历程为：缺电子芳基砜对酯发生亲核加成形成 β-酮砜中间体，该中间体在碱性条件下易烯醇化，从而抑制过度加成；随后经硫醇处理使 β-酮砜裂解，释放 SO₂得到目标酮。同时，可向 β- 酮砜中间体中加入不同亲电试剂实现链延伸，从市售的单一砜试剂得到不同酮产物，以此实现芳基酯和烷基酯向各类酮的直接转化。

反应条件优化

甲基酮合成的条件筛选：最初以 4-硝基苯基甲基砜将苯甲酸甲酯转化为苯乙酮，筛选 7 种碱（LiHMDS、KHMDS、Cs₂CO₃、K₃PO₄、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu）和 3 种溶剂（THF、DMAc、DMSO）后，发现 THF 中的 LiHMDS 反应前景最佳，但因 4-硝基苯基甲基砜反应活性过高易形成副产物，β- 酮砜中间体转化率低。

改用反应活性更低的市售缺电子砜 4-（甲磺酰基）苯甲腈（2）后，在 0℃、THF 为溶剂、LiHMDS 为碱的条件下，20 分钟内实现 β- 酮砜中间体的完全转化。脱保护条件筛选中，使用无明显气味的十二硫醇，结合 DMSO 作为溶剂，80℃下 1 小时可完全裂解砜基，苯乙酮（3a）的分析收率达 92%。

可烯醇化烷基酯的模型反应：以 3-苯丙酸乙酯转化为苄基丙酮为模型，在上述加成条件下，20 分钟内完全转化为 β- 酮砜中间体，无酯的缩合副反应（与克莱森缩合在相同条件下产生大量副产物形成对比）；采用相同脱保护条件，通过一锅法得到苄基丙酮，收率为 84%。

该方法的通用反应条件为（0.200 mmol 底物）：1.5 当量的砜 2 与 2.5 当量的 LiHMDS（1.0 M 的 THF 溶液）在 0℃反应 20 分钟；加入 800 μL DMSO 和 5 当量的十二硫醇，80℃搅拌 1 小时；反应结束后淬灭至水相，用经标准品校准的 UPLC 测定甲基酮产物收率，若为烷基酯转化，反应后经水稀释、乙酸异丙酯萃取、快速柱层析纯化得到产物。部分底物需调整条件：部分芳基酯底物（3i、3l、3n）在 0℃无法干净转化为 β- 酮砜中间体，需将温度降至 - 78℃以提高收率；脱保护步骤中部分底物需用 DMF 替代 DMSO。

底物适用范围

芳基酯向甲基酮的转化：该方法显著提升了含氰基、羧酸官能团底物的收率（3b−d），弥补了前期方法的不足；对吸电子、给电子取代基均有良好耐受性，也适用于呋喃、噻吩、苯并呋喃等多种杂芳环体系。共实现 15 种不同芳基酯（3a-n）经两步一锅法转化为相应甲基酮，收率范围为 60% 至 95%。该反应因甲磺酰基阴离子的稳定性可在 0℃进行，与克莱森缩合因酯烯醇盐不稳定需在 -78℃反应形成鲜明对比，也比前期直接用亚磺酸盐作烷基化试剂的 80−120℃反应条件温和得多。

烷基酯向酮的转化：对含多种官能团和不同电子性质的复杂烷基酯进行测试，耐受的官能团包括氨基甲酸酯、硼酸酯、胺、炔、烯、酚、醇和吡啶等；醇、酚、氨基甲酸酯的游离 O−H 和 N−H 键，在补加 1 当量碱的情况下也可耐受。所有相应酮均得到合成上有用的收率，反应 1.5 小时内可完成，且未检测到克莱森缩合副产物。需注意的是，直链上酯基相邻有手性中心的底物，在反应条件下易发生差向异构化；而手性中心嵌入环系的 α- 手性中心酯，仅生成微量非对映异构体。

拓展应用

乙基酮的合成：前期用亚磺酸盐的方法中，甲基酮向乙基酮的拓展需更苛刻的反应条件，且乙基酮收率更低。

本研究使用 4-（乙磺酰基）苯甲腈（6）作为试剂，在标准条件下即可实现芳基酯和烷基酯向相应乙基酮的转化，无需调整反应条件即可完全生成 β- 酮砜中间体，脱保护后得到的乙基酮 7a 和 7b 收率与甲基酮相当。

从单一前体合成多种酮产物：无需使用不同的离散砜试剂制备不同酮，可先以试剂 2 与酯反应生成 β- 酮砜中间体，再加入不同亲电试剂和极性助溶剂得到延伸的 β- 酮砜中间体（8a−d），两步反应可中等收率分离得到目标中间体。

为提高单烷基化产物的选择性，筛选 4 种极性溶剂（DMSO、DMF、乙腈、丙酮）和 0−80℃不同温度后，发现 50℃下加入 DMF 可实现单烷基化砜的最高转化率，避免生成双烷基化产物。随后对单烷基化中间体进行脱保护条件筛选，发现 80℃下 DMSO 中加入十二硫醇和 K₂CO₃，1 小时内可完全转化为目标酮，实现了芳基酯和烷基酯向高烯丙基酮和高苄基酮的延伸转化，从单一起始试剂得到多种酮产物。

作者开发了一种酯向酮直接转化的改进方法，相比前期策略，可兼容可烯醇化烷基酯，具有广泛的官能团耐受性，能得到多种酮产物。该方法的核心设计特点为：β-酮砜中间体中被酸化的 C−H 键可抑制过度加成，温和的硫醇诱导裂解反应可释放瞬态 β- 酮亚磺酸盐，后者失去 SO₂后可干净生成目标酮产物。该两步一锅法可高效将芳基酯和烷基酯转化为相应的烷基化酮，且耐受多种官能团；同时可向 β- 酮砜中间体引入亲电试剂，实现产物的进一步多样化，得到延伸的酮结构。

参考资料：Selective Conversion of Esters to Ketones via β‑Ketosulfone Intermediates；Ethan Fung and Patrick S. Fier*；Org. Lett.2025, 27, 13330−13334