Cell综述 | 何川/魏江博系统梳理RNA修饰在基因调控中的功能与通路

RNA携带超过170种化学修饰。这些修饰连同其效应蛋白（即writer、eraser和reader），构成了基因表达调控的新层次。自2010年“RNA表观遗传学”概念由何川教授提出、2011年首个RNA去甲基化酶FTO被鉴定以来，以m6A为代表的RNA修饰研究经历了十五年的高速发展。如今，这一领域正在经历两个重要转变：其一，从转录后调控扩展到染色质和转录层面的调控；其二，从基础机制研究走向疾病治疗的转化应用。

近日，芝加哥大学/HHMI何川教授与新加坡国立大学魏江博助理教授在Cell发表综述文章RNA modifications in gene regulation: Functions and pathways，系统梳理了RNA修饰在基因表达调控中的最新进展与未来方向。

mRNA修饰：从机制到转化

m6A是真核mRNA上最丰富的内部修饰。综述系统总结了各类RNA修饰的高通量测序方法（表1和Box 1），涵盖从早期的抗体富集方法（MeRIP-seq）到单碱基分辨率定量检测（如m6A-SAC-seq、eTAM-seq、GLORI-seq、CAM-seq、BID-seq）、单细胞表观转录组分析（scDART-seq、snm6A-CT），以及纳米孔直接RNA测序等技术演进，为领域提供了完整的技术参考。

综述梳理了m6A沉积调控的最新认识。一个重要进展是“m6A抑制器”（m6A suppressors）的发现：外显子连接复合物（EJC）通过空间位阻阻止甲基转移酶接近临近DRACH序列，从而解释了m6A在长内部外显子和终止密码子附近富集的分布规律。这一抑制机制与特定系统里的主动招募机制共同塑造了m6A的分布格局。

在m6A的下游解读方面，YTH家族蛋白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2）仍是研究最深入的reader。尽管三个YTHDF蛋白共享高度保守的C端m6A结合YTH结构域，其N端序列却显著不同，包含多个固有无序区（IDR），经历不同的翻译后修饰并形成不同的相分离凝聚体。这种结构差异赋予了它们在特定生物过程中非冗余的功能：YTHDF2主要介导mRNA降解并富集于P-body，YTHDF1在特定情境下促进翻译并与YTHDF3共同富集于应激颗粒（SG）。此外，O-GlcNAc糖基化调节YTHDF1/3与翻译机器的结合，ERK磷酸化增强YTHDF2的稳定性，SUMO化促进YTHDF2对m6A-RNA的识别。除YTH家族外，IGF2BP1-3通过KH结构域识别m6A并主要稳定靶标mRNA，PRRC2蛋白则通过富含甘氨酸-精氨酸-谷氨酸的结构域结合m6A，进一步扩展了m6A reader的范畴。

综述讨论了两个去甲基化酶FTO和ALKBH5的底物选择性差异。两者均属于人类AlkB家族的Fe(II)/α-酮戊二酸依赖型双加氧酶，共享保守的催化核心，但非催化结构域截然不同：FTO具有独特的C端折叠结构域，可能介导额外的蛋白或RNA相互作用；ALKBH5则拥有一段长的C端低复杂性区域（C-LCR），该区域对ALKBH5与EJC和潜在其他蛋白形成凝聚体至关重要，并将其去甲基化活性限制在特定底物上。在催化机制上，FTO经由N6-羟甲基腺苷作为半稳定中间体缓慢释放甲醛，而ALKBH5采用独特的共价催化机制快速生成终产物。在底物偏好上，ALKBH5主要作用于mRNA m6A，而FTO的底物谱更广且具有系统依赖性，可作用于mRNA和carRNA的内部m6A、mRNA帽端m6Am以及特定tRNA上的m1A。遗传学和功能研究一致表明，内部m6A是FTO在体内的主要生理底物。

综述用图1系统展示了m6A及其他内部mRNA修饰（假尿苷Ψ、2’-O-甲基化Nm、m5C、m7G、m1A等）的效应蛋白与转录后调控通路。

从基础走向转化，是这篇综述的一条重要主线（图2）。 m6A通过协调甲基化转录本的快速周转，驱动干细胞自我更新与分化之间的转录组切换。这一机制在造血干细胞扩增和白血病干细胞清除中展现出直接的治疗前景。例如，靶向YTHDF2可选择性地促进造血干细胞（HSC）体外扩增，同时消除白血病干细胞（LSC），为干细胞移植治疗开辟了新思路。

在肿瘤免疫微环境（TME）中，m6A的调控作用同样不可忽视。YTHDF蛋白通过调控巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、NK细胞、调节性T细胞和髓源性抑制细胞中关键转录本的稳定性与翻译，广泛参与免疫抑制。FTO和ALKBH5等去甲基化酶则通过调节免疫检查点基因和免疫细胞浸润影响免疫治疗响应。这些发现提示，靶向m6A通路或可与免疫检查点抑制剂、放疗等联合使用，为肿瘤治疗带来新的协同策略。

染色质调控：RNA修饰研究的新前沿

2020年以来，RNA修饰领域进入了一个全新前沿：染色质相关调控RNA（carRNA）上的修饰如何调控染色质状态和转录。这是本综述的核心亮点（图3）。

染色质上存在大量调控相关的RNA，包括增强子RNA（eRNA）、启动子相关RNA（paRNA）以及转座子来源的重复元件RNA。这些carRNA携带m6A和m5C等化学修饰，被特异的reader蛋白识别后，招募组蛋白修饰酶、染色质重塑因子和DNA甲基化机器等，在局部调控染色质状态和转录。

这一调控机制在概念上类似于组蛋白尾部修饰，但有一个独特优势：carRNA同时携带序列信息，可以实现位点特异性的顺式调控。综述详细阐述了多条已知通路：

• RNA降解通路：carRNA m6A由METTL3沉积，被YTHDC1识别，招募NEXT复合物降解甲基化的carRNA，导致染色质压缩和基因沉默。FTO通过去甲基化（尤其是LINE1 RNA上的m6A）逆转这一过程，开放染色质并激活转录。

• 核凝聚体通路：YTHDC1识别eRNA上的m6A后，与BRD4发生相分离形成转录凝聚体，促进增强子功能和基因激活。在白血病中，YTHDC1凝聚体保护m6A-mRNA免受外泌体降解。

• 组蛋白修饰通路：YTHDC1和RBFOX2识别carRNA m6A后分别招募SETDB1和PRC2，沉积抑制性组蛋白标记（H3K9me3、H3K27me3），介导染色质关闭和转录沉默。

• DNA甲基化通路：FXR1和YTHDC2识别carRNA m6A后招募TET1去除DNA 5mC，重编程局部染色质状态。

另一个重要发现是m5C作为第二种carRNA修饰标记的鉴定。MBD6/MBD5蛋白识别carRNA上的m5C后，招募BAP1去泛素化酶复合物移除H2AK119ub，增加染色质可及性。TET2通过氧化m5C拮抗这一通路。这条轴线在TET2突变白血病中至关重要，MBD6因此成为潜在的治疗靶点。

一个贯穿这一转录调控部分的核心假说是：重复元件RNA上的m6A最初可能作为宿主抵御转座子活性的防御机制（加速降解/沉默转录），随着这些转座子在进化中被宿主基因组“驯化”，m6A调控通路也同步演变为基因转录的调控工具。由于重复元件广泛分布于基因组中（占哺乳动物转录组的50%以上），repeat RNA m6A能够协调数百至数千个基因的同步转录调控，相当于一种在细胞状态转换和重大信号事件中发挥作用的“主调控开关”。

RNA调控元件的新范式

综述进一步提出了一个更宏观的框架（图4）： 除了化学修饰，carRNA的二级结构（双链体、茎环、G-四联体等）和小RNA的序列特异性识别（piRNA、endo-siRNA、microRNA、snoRNA、tRNA/rRNA片段等），共同构成了染色质调控的多层次RNA调控元件网络。这些元件被特异的RNA结合蛋白识别后，通过组蛋白修饰酶、染色质重塑因子、转录因子、凝聚体介导子等效应蛋白发挥功能，形成一个高度互联的调控网络。

综述指出了carRNA介导调控的两个核心特征：第一，RNA调控元件与转录活动紧密关联，主要影响转录活跃区域；第二，RNA携带序列特异性的上下文信息，能够实现位点特异性或基因群体特异性的顺式调控。这使得RNA调控在原理上区别于组蛋白尾部或DNA层面的表观遗传调控，构成了表观调控的第三维度。

总结与展望

这篇综述系统整合了RNA修饰领域过去十五年的研究进展，勾画了从转录后调控到染色质调控、从基础机制到治疗转化的完整图景。文章提出了几个重要的未来方向：鉴定并解析更多carRNA修饰及其reader蛋白的功能、阐明位点特异性激活或抑制的决定机制、探索carRNA修饰通路如何建立“表观遗传预激活”（epigenetically primed）的染色质状态与转录记忆以实现对再次刺激的快速强化响应、以及开发靶向RNA修饰通路的新一代治疗策略。值得注意的是，许多RNA修饰酶同时作用于tRNA并调控tRNA衍生片段（tRNA-derived fragments）的生成，这些片段不仅参与翻译调控，还可能通过RNA二级结构来影响染色质状态和转录。此外，细胞表面糖基化RNA（glycoRNA）作为一类新型的修饰RNA，在细胞命运决定和细胞间通讯中的潜在作用也是一个引人关注的新方向。

RNA修饰对染色质的调控代表了基因表达调控的范式转变，将DNA、组蛋白和RNA三个层面的表观遗传信息整合为一个协同网络。解析这一网络的运作机制，不仅将深化我们对基因调控的基本认识，也将为癌症免疫治疗、干细胞治疗、代谢疾病和神经退行性疾病等领域提供新的治疗思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.006

制版人： 十一

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