李小安/刘明学团队揭示粪菌移植通过“微生物-肠-脑”轴改善阿尔茨海默病的机制

你可能想不到，治“脑子”的病，钥匙竟然藏在“肠子”里！阿尔茨海默病（老年痴呆）患者的大脑里会堆积“垃圾蛋白”比如Aβ斑块和乱缠的tau蛋白，导致记忆力越来越差。但科学家最近发现：肠道里的“细菌居民”其实一直在悄悄跟大脑“打电话”。

基于此，绵阳市中心医院李小安&西南科技大学刘明学研究团队在《Heliyon》杂志发表了“Frequent fecal microbiota transplantation improves cognitive impairment and pathological changes in Alzheimer’s disease FAD4T mice via the microbiota-gut-brain axis”揭示了频繁的粪菌移植通过微生物-肠-脑轴改善阿尔茨海默病FAD4T小鼠的认知障碍和病理改变。

本研究采用五个月龄的阿尔茨海默病（AD）模型FAD4T小鼠（携带APP/PSEN1突变）及同窝野生型对照，FAD4T小鼠每日接受粪菌移植（FMT）治疗一个月，其余两组灌胃等量无菌生理盐水。FAD4T小鼠肠道菌群显著失调，α多样性降低；FMT治疗不仅恢复了菌群结构，还显著改善其在Morris水迷宫中的认知功能。神经病理分析表明，FMT显著减少海马区Aβ沉积、tau蛋白异常磷酸化及神经炎症；同时修复肠道屏障结构，上调紧密连接蛋白表达并降低血清促炎因子水平。转录组测序进一步揭示FMT可逆转结肠组织中异常基因表达。综上，频繁粪菌移植通过调节微生物-肠-脑轴有效缓解FAD4T小鼠的认知障碍和AD相关病理，提示调控肠道菌群或为AD干预的新策略。

图一 野生型、FAD4T和FAD4T-ABX组小鼠肠道菌群的差异

为了探究阿尔茨海默病脑内神经病理变化是否与肠道菌群的改变相关，作者采用宏基因组测序技术比较了五个月龄野生型小鼠与FAD4T小鼠的肠道菌群组成。在此年龄阶段，FAD4T小鼠已表现出严重的Aβ沉积和tau蛋白病理。还检测了经抗生素处理的FAD4T-ABX小鼠的肠道菌群组成。

结果显示，三组小鼠的非冗余基因数量存在差异，其中共有824379个非冗余基因。FAD4T-ABX组的非冗余基因数量显著低于野生型组和FAD4T组，表明抗生素处理有效清除了FAD4T小鼠的肠道菌群。

接下来，基于三组的非冗余基因数据，计算了α多样性（包括Chao1指数、观测物种数、Shannon指数和Simpson指数）以及β多样性，以评估肠道菌群的基因丰富度和组成结构。通过主坐标分析评估β多样性，结果显示FAD4T组的肠道菌群明显区别于野生型组和FAD4T-ABX组，表明FAD4T小鼠的肠道菌群发生了显著改变。此外，FAD4T组的α多样性远低于野生型组，而FAD4T-ABX组的α多样性则显著低于野生型组和FAD4T组。

图二 野生型组与FAD4T组之间存在显著差异的物种

作者对三组小鼠（野生型、FAD4T模型组、FAD4T-ABX组）的肠道菌群在多个分类层级上进行了系统比较，发现FAD4T小鼠存在显著的菌群失调：在门水平，疣微菌门丰度降低；在属水平，粪杆菌属明显升高；在种水平，啮齿粪杆菌增加，而鼠李乳杆菌、鼠阿里斯提普氏菌及多种毛螺菌科细菌则显著减少。

热图展示了门、纲、目、科、属、种各层级的组成差异，LEfSe和MetaStats分析进一步识别出组间特异性菌种：FAD4T组富集60种特有细菌，野生型组仅23种且多个与抗炎和肠屏障功能相关的菌种在FAD4T小鼠中明显缺失。

这些结果表明，AD模型小鼠的肠道菌群发生广泛改变，这种失调可能通过微生物-肠-脑轴参与疾病相关病理过程。

图三 粪菌移植治疗后，FAD4T小鼠海马区Aβ和tau沉积减少

为评估粪菌移植（FMT）对AD核心病理的影响，作者检测了小鼠海马和皮层中的Aβ斑块、总tau及磷酸化tau蛋白。

结果显示，与野生型小鼠相比，FAD4T模型小鼠脑内Aβ1–42斑块大量沉积，而接受FMT治疗的FAD4T小鼠斑块显著减少，数量接近野生型水平。同时，FMT还明显降低了与Aβ生成相关的p-APP和BACE-1蛋白表达。在tau病理方面，FMT组的总tau和磷酸化tau水平均显著低于未治疗的FAD4T组，免疫荧光和蛋白印迹结果一致证实了这一改善。

这些发现表明，通过粪菌移植引入健康肠道菌群，可有效减轻FAD4T小鼠脑内的Aβ沉积和tau异常聚集，从而缓解AD的关键神经病理特征。

图四 粪菌移植治疗调节了FAD4T小鼠的肠道菌群组成

为探究FMT对FAD4T小鼠肠道菌群的影响，作者在门、属、种三个分类层级分析了菌群组成。

结果显示：门水平：拟杆菌门和厚壁菌门为主；疣微菌门在野生型和FMT组中较高，而放线菌门在FAD4T组中升高；

LEfSe分析进一步鉴定出各组特有菌种：野生型组仅1种（杜邦氏邓肯尼埃拉菌），FAD4T组14种，FMT组12种。

这些结果表明，频繁粪菌移植能有效重塑FAD4T小鼠的肠道菌群结构，使其向更健康的状态转变，这种菌群调节可能正是改善其AD相关病理的重要机制之一。

总结

粪菌移植近年来作为一种治疗多种疾病（如艰难梭菌感染、自闭症、肝硬化和炎症性肠病）的手段，受到了广泛关注。在本研究中，作者探讨了粪菌移植对FAD4T小鼠空间学习与记忆能力、Aβ和tau病理以及肠道菌群组成的影响。值得注意的是，将FAD4T小鼠的肠道菌群替换为健康组成的菌群后显著改善了Aβ沉积、tau病理以及反应性胶质细胞病变。基于这些结果，调控外周系统（如肠道菌群）可能为AD的治疗提供一种全新的视角。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2025.e42925

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