Nature | 遗传祖先与体细胞谱系揭示肢端黑色素瘤的起源与预后

撰文 | 觉主在路上

肢端黑色素瘤（AM）发生于手掌、足底及甲单位等无毛皮肤部位，是一种与紫外线（UV）诱导无关且确切病因不明的黑色素瘤亚型。从病理机制角度看，肢端黑色素瘤的发生并不依赖于紫外线辐射，且其确切的致病因素在科学界仍不明确【1,2】。 在流行病学分布上，AM 虽然在欧洲裔人群中发病率较低，但它却是墨西哥人、亚洲人和非洲裔人群等非欧洲血统群体中最常见的黑色素瘤类型。然而，当前全球癌症基因组学研究存在严重的族群偏差，拉美裔样本在主要数据库（如 TCGA 和全癌症分析计划）中的比例仅约 1%，这种数据的匮乏极大地阻碍了针对多样化族群开发精准医疗方案的进程【3,4】。在分子遗传学特征上，AM 表现为较低的单核苷酸变异负荷与较高的结构变异频率，且 BRAF 、 RAS 和 NF1 等经典驱动基因的突变率远低于普通皮肤黑色素瘤，这直接导致了针对 AM 的针对性疗法非常有限【5,6】。由于缺乏深入研究，AM 患者长期以来一直沿用与紫外线相关黑色素瘤相似的临床管理模式，其治疗效果受到极大限制。

为了填补这一研究空白，近日，来自 墨西哥国立自治大学 的Carla Daniela Robles-Espinoza团队在Nature上发表了题为Ancestry and somatic profile indicate acral melanoma origin and prognosis的文章。 鉴于墨西哥人群具有独特的美洲印第安、欧洲和非洲遗传混合背景，本研究通过对92名具有混合遗传背景的墨西哥患者的123份肢端黑色素瘤样本进行外显子组测序、基因分型及转录组表达谱分析，发现墨西哥患者队列具有显著的遗传混合特征，且欧洲祖先成分的增加与 BRAF 体细胞突变频率的升高显著相关 ，且 此类突变肿瘤在转录水平上更接近普通的非肢端皮肤黑色素瘤，暗示其可能源于独特的细胞起源而非典型的肢端黑素细胞 。研究进一步通过聚类 分析 定义了三个与患者复发及总生存率密切相关的表达亚群（Cluster 1, 2, 3） ，并证实携带任何驱动基因突变（如 NRAS 、 KIT 、 BRAF 、 NF1 ）的患者复发风险是驱动基因全阴性患者的5.31倍。该研究 发现 强调了生殖系遗传背景对肿瘤体细胞突变谱系的塑造作用，为这一全球性研究不足的疾病提供了关于起源判定、分子分型及精准预后评估的关键科学依据与临床指导意义 。

研究共纳入 92 名患者的 123 份样本 ，首先 利用基因分型阵列对 80 名患者的种系 DNA 进行分析，并使用 ADMIXTURE 软件结合 1000 基因组计划数据来估算患者的遗传祖先比例（欧洲、非洲和美洲印第安成分） 。结果显示 墨西哥患者具有显著的遗传混合特征，90% 的患者以美洲印第安祖先成分为主（中位比例 81%），欧洲和非洲祖先成分的中位比例分别为 13.6% 和 2.5% 。 对通过多元逻辑回归模型分析驱动突变与遗传祖先、性别及临床变量之间的相关性 分析发现， 最常见的驱动基因突变为 NRAS (14%)、KIT (14%)、BRAF (13%) 和 NF1 (9%) ，且 欧洲祖先成分的增加与 BRAF 突变频率的升高显著相关 (P=0.02)。此外，女性患者携带驱动突变的风险是男性的 3.83 倍。研究采用 Sequenza 和 ASCAT 工具估算样本的倍性和纯度 ，研究显示 基因组扩增负荷高于缺失。显著扩增区域包含 TERT (43%)、CRKL (36%) 和 CCND1 (28%) 等驱动基因；显著缺失区域则包含 CDKN2A/B (59.6%) 和 TP53 (34%)。在驱动基因全阴性的肿瘤中，CCND1 表现出优先扩增。

此外，研究 对 77 份原发肿瘤进行 RNA 测序 ， 开发了一套基于 20 个基因的表达评分系统（A:C ratio）用于区分“肢端型”和“皮肤型”黑色素瘤特征。 研究发现 携带BRAF 突变的肢端肿瘤在转录水平上更接近非肢端的皮肤黑色素瘤 (P=0.045)， 且 这种相似性并非由 BRAF 信号直接诱导，支持了部分肢端肿瘤可能起源于与普通肢端黑素细胞不同的细胞起源的假设 。 然后团队 对 44 份高质量原发肿瘤样本进行共识聚类 分析以 推断肿瘤微环境中的免疫和间质细胞比例 ，分析 定义了三个表达亚群：亚群 1 (Cluster 1)： 具有表皮/免疫特征，溃疡率低（53%），含有较多 CD4+ T 细胞，预后最好 ； 亚群 2 (Cluster 2)： 具有高度增殖/有丝分裂特征（高表达 MITF 和 TYR），溃疡率最高（93.3%），预后最差，复发率高达 81.2% ； 亚群 3 (Cluster 3)： 以呼吸和氧化磷酸化基因为特征，预后介于两者之间。

最后，研究对其中 85 名具有原发瘤数据的患者进行随访，使用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 比例风险模型分析肿瘤复发风险和总生存率 ，研究发现 携带任何驱动基因突变（如 NRAS、BRAF 等）的患者复发风险显著增加，调整后的复发风险比为 5.31 (P=0.008) ， 其中，NF1 突变患者的复发率为 100%。生存分析显示，驱动突变患者的死亡率（26.2%）显著高于全阴性患者（9%） ； 亚群 2 患者的死亡率（43.7%）显著高于亚群 1（0%）。

总的来说，这项研究揭示了欧洲遗传祖先背景会显著增加肢端黑色素瘤中BRAF突变的发生频率；分子证据显示此类突变肿瘤在转录水平上更接近普通皮肤黑色素瘤，暗示其具有独特的细胞起源,； 此外，研究所确立的三个表达亚群及驱动突变状态，为精准预测患者的复发风险和生存预后提供了核心分子指标 。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09967-z

制版人： 十一

参考文献

[1] Rabbie, R., Ferguson, P., Molina-Aguilar, C., Adams, D. J. & Robles-Espinoza, C. D. Melanoma subtypes: genomic profiles, prognostic molecular markers and therapeutic possibilities.J. Pathol.247, 539–551 (2019). \

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[3] Carrot-Zhang, J. et al. Genetic ancestry contributes to somatic mutations in lung cancers from admixed Latin American populations.Cancer Discov.11, 591–598 (2021).

[4] Park, S. L., Cheng, I. & Haiman, C. A. Genome-wide association studies of cancer in diverse populations. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.27, 405–417 (2018).

[5] Hayward, N. K. et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes.Nature545, 175–180 (2017).

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