自然·代谢 | 男性肿瘤免疫为何“先天不足”？中国科学技术大学崔国梁团队揭示背后机制！

肿瘤免疫治疗为无数患者带来希望，但临床观察发现，男女患者对免疫疗法的反应存在显著差异。这背后隐藏着什么奥秘？近日，一项发表于《自然-代谢》的研究，通过聚焦T细胞中一个名为DGAT1的酶，首次揭示了雄激素信号如何与T细胞代谢“串扰”，导致抗肿瘤免疫反应存在性别差异。该发现不仅阐明了男性肿瘤患者预后不佳的潜在机制，更为开发性别特异性的免疫治疗策略提供了全新思路。

2026年3月20日，德国癌症研究中心Alaa Madi团队、中国科学技术大学崔国梁团队在《自然·代谢》（Nature Metabolism）发表了题为“DGAT1 mediates sex-specific CD8+ T cell antitumour responses”的研究论文。该研究通过一系列精巧的实验，发现T细胞中合成甘油三酯的关键酶DGAT1，在雄激素信号存在时对维持T细胞的“干性”和抗肿瘤功能至关重要，而在无雄激素环境下则非必需，从而揭示了性别差异在T细胞代谢调控中的核心作用。

研究人员首先发现，无论是人类还是小鼠的肿瘤浸润CD8+ T细胞中，DGAT1的表达都显著上调。为了探究其功能，他们构建了T细胞特异性敲除Dgat1的小鼠，并植入肿瘤。令人意外的是，整体上看，基因敲除对肿瘤生长无影响，但按性别细分后，一个鲜明的性别二态性显现出来：雌性敲除小鼠能更好地控制肿瘤生长，而雄性敲除小鼠的肿瘤则长得更快、更大。这一现象在两种不同的肿瘤模型中得到验证，暗示DGAT1在雌雄小鼠中发挥着截然相反的作用。

为排除体内复杂环境影响，团队采用了T细胞过继转移实验，将相同来源的敲除或正常T细胞分别注入雌雄小鼠体内。结果依然如故：敲除T细胞在雌性宿主中表现优异，在雄性宿主体内却“力不从心”。这表明，性别差异的影响并非源于T细胞本身，而是来自其所处的微环境。进一步的单细胞测序和代谢组学分析发现，雄性小鼠的肿瘤微环境富含甘油三酯和磷脂酰乙醇胺等脂质，且雄激素信号通路更为活跃，这预示着雄性T细胞面临着更为严峻的氧化和脂质应激压力。

研究团队深入探究了雄激素与DGAT1缺失共同作用下的T细胞命运。体外实验证实，雄激素信号能促进T细胞氧化代谢，但敲除Dgat1的T细胞在雄激素刺激下，会出现线粒体功能障碍、活性氧堆积和脂质过氧化，最终引发内质网应激和细胞死亡。而在雌性环境中，由于缺乏雄激素信号，敲除Dgat1反而能增强线粒体功能，使T细胞更“干性”和持久。基因操作进一步证实了这一机制：同时敲除雄激素受体，可以完全挽救Dgat1敲除T细胞在雄性小鼠体内的抗肿瘤功能。

最后，研究团队通过两种策略验证了“解救”T细胞的可行性。其一是过表达能清除脂质过氧化物的谷胱甘肽过氧化物酶4，其二是敲除内质网应激诱导凋亡的关键因子DDIT3。这两种干预均能显著恢复Dgat1敲除T细胞在雄性小鼠体内的数量和功能，使其抗肿瘤效果与正常细胞无异。这强有力地证明，在雄激素主导的背景下，DGAT1的核心作用是帮助T细胞抵御脂质过氧化和内质网应激，从而维持其“干性”和持久战斗力。这项研究不仅从代谢维度解释了肿瘤免疫的性别差异，也为未来根据患者性别或激素水平进行个性化免疫治疗提供了重要的理论依据和潜在干预靶点。

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