疼痛为何在晚上更明显？中科大最新Science：揭开疼痛昼夜差异的神经机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类的疼痛敏感度存在每日波动，例如，神经性疼痛或类风湿性关节炎的患者常在傍晚时分疼痛症状加重。然而，这种昼夜节律性疼痛的神经机制，目前仍不清楚。尽管之前已有研究发现中枢神经系统（CNS）存在节律性变化，但神经元活动的昼夜节律与疼痛敏感度之间存在直接关联的支持性证据仍然有限。

2026 年 3 月 19 日，中国科学技术大学张智教授、晋艳特任教授、钱俊超研究员作为共同通讯作者（卫鸿芮、娄倩倩、李乐娴、唐兰为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为： Hypothalamic clock governs circadian pain 的研究论文，

该研究 阐明了疼痛存在昼夜差异的新机制，在神经病理性疼痛小鼠模型中，疼痛阈值存在每日波动，这是由下丘脑生物钟至下行镇痛系统的节律性回路所驱动的。白天（小鼠的非活动期），视交叉上核血管活性肠肽能神经元（SCN VIP）活性增强，通过激活涉及室旁核（PVN）和腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）的信号通路，最终提高疼痛敏感性。夜间（小鼠活动期），SCNVIP 神经元活性降低，通过该多突触回路使疼痛敏感性下降。

总的来说，该研究鉴定出一个调控疼痛节律性的神经回路，该回路或可作为改善慢性疼痛治疗的靶点。

关于昼夜节律性疼痛的研究主要集中在对其感知和临床表现的描述上，但对昼夜节律性疼痛模式的认识并未带来机制上的深刻理解。尽管许多疼痛处理脑区的功能已被明确，但在病理疼痛条件下这些脑区的昼夜活动模式却知之甚少。至关重要的是，目前尚不清楚中枢生物钟是否以及如何协调疼痛相关脑区的活动来驱动昼夜节律性疼痛。

患有神经性疼痛的小鼠在白天（小鼠的休息期）和夜间（小鼠的活跃期）对疼痛的反应存在昼夜差异，在光亮开始后的第 5 个小时（ZT5）疼痛敏感度更高，而在光亮开始后的第 14 个小时（ZT14）疼痛敏感度更低。纤维光度测定记录和化学遗传学调控显示，患有神经性疼痛的小鼠的视交叉上核血管活性肠肽能神经元（SCNVIP）的节律性活动在 ZT5 时更高，在 ZT14 时更低，该变化与疼痛敏感度的同步波动相符。

Fos-TRAP 神经元标记与体内记录表明，腹外侧导水管周围灰质 GABA 能神经元（vlPAGGABA）在 ZT5 时的活动强度高于 ZT14。逆行追踪揭示 vlPAGGABA 神经元接受室旁核谷氨酸能神经元（PVNGlu）的支配，后者在神经病理性疼痛小鼠中呈现鲜明的日节律特征：ZT5 时活动增强，ZT14 时活动减弱。光遗传学操作证实 PVNGlu→vlPAGGABA 回路的节律性活动驱动了神经病理性疼痛小鼠的节律性疼痛敏感性。

在 ZT5 时，光激活室旁核内的 SCNVIP 神经元末梢，以及在 ZT14 时，激活局部 SCNVIP 神经元，可诱导相反的疼痛行为效应。三重逆行追踪与光纤光度记录显示，投射至室旁核的室旁下区 GABA 能神经元（SPZGABA）活动与 SCNVIP 神经元活动呈现同步但反向的节律模式。消融 SPZGABA 神经元证实该区域是 SCN→SPZ→PVN→vlPAG 通路中维持神经病理性疼痛小鼠疼痛敏感性日节律的关键抑制性中继站。

vlPAGGABA 神经元节律性通过 vlPAG→延髓头端腹外侧区（RVM）→脊髓（SC）通路驱动下行镇痛系统的日节律。在 ZT5 时，脊髓内接受 RVM 支配的 GABA 能神经元（SCGABA）活动减弱，导致其靶向的脊髓中向腹后外侧核（VPL）投射的谷氨酸能神经元（SCGlu）活动增强，从而诱发神经病理性疼痛小鼠更高的疼痛敏感性。

总的来说，该研究揭示了疼痛敏感度存在昼夜节律变化，伴随内源性下行镇痛系统的节律性活动，该活动由下丘脑生物钟协调。该研究解释了昼夜节律系统如何影响疼痛调节系统，从而产生时间相关的疼痛行为，为疼痛管理中的时间治疗策略提供了机制框架。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455