Nat Metab  | Jonathan Long/徐勇/Leslie Leinwand揭示餐后抑食信号新成员pTOS的跨物种证据

我们的身体在进食后会释放一系列代谢物，把“我吃饱了”的信息传递给大脑，从而调控随后的摄食行为。现有对这类调控机制的理解主要来自哺乳动物模型。然而，由于哺乳动物通常采用“少食多餐”的生活方式，餐后信号的变化幅度相对有限，许多关键分子可能如同雨滴落入海洋，难以在复杂背景中被识别。

为更清晰地捕捉这些“餐后信号”，研究者将视线投向了一种进食模式极端而独特的动物 —— 蟒蛇 。蟒蛇可长时间禁食长达12–18个月，而一旦捕食，可在短时间内吞下相当于自身体重的猎物，并在餐后经历显著且可逆的生理重塑：能量消耗激增至平时的40倍以上，器官体积可增大超过50%。这种剧烈而集中爆发的进食方式犹如一面“放大镜”，极大增强了餐后代谢物的动态变化，使研究者得以更容易地检测与鉴定潜在的肠—脑信号分子。

202 6 年 3 月 19 日，美国斯坦福大学Jonathan Long教授 ，南佛罗里达大学 徐勇教授和 科罗拉多大学Leslie Leinwand教授合作，在NatureMetabolism上发表研究论文Python metabolomics uncovers a conserved postprandial metabolite andgut-brain feeding pathway。 该研究发现了一种由进食诱导的保守性餐后代谢物——para-tyramine-O-sulfate (pTOS)，并揭示其作为“肠—脑信号”能够调节能量摄入。在小鼠模型中，pTOS可显著抑制进食行为并抵抗肥胖，提示其在代谢疾病干预中具有潜在的转化前景。

代谢组学结合质谱方法 锁定小 分子 代谢物pTOS

研究团队首先以缅甸蟒为模型，通过非靶向代谢组学技术 对比禁食与餐后血浆代谢物 ，发现一个未知分子在进食 升高 >1000 倍。 通过精确质量监测推算其元素组成为[C12H14NO2] ， 并结合 MS/MS 碎片特征， 推断该分子含有 一级胺（primary amine）、 硫酸化酚羟基 （phenolic sulfate group）以及两个额外亚甲基（-CH2-） 等结构特征。 由 进一步使用人工合成的标准品比对确认 ， 该分子即 para-tyramine-O-sulfate（pTOS） 。

pTOS是跨物种保守的 餐后 代谢物

进食后， pTOS 在 缅甸蟒 血浆里从 nM升至 μM 级别 ，并在1–3天达峰后逐步回落 ； 在球蟒中 呈现 几乎同样的时间曲线，提示其在蟒科中作为“餐后信号”具有保守性。研究者进一步检索公开人类代谢组学数据， 并在独立队列中用 LC-MS 定量证实 ：人类血浆中同样存在 pTOS，进食后可 上升 2–5 倍，某些个体上升幅度超过 25–30 倍，峰值水平甚至接近蟒蛇。在小鼠血浆里几乎检测不到 pTOS（<1 nM），公开小鼠/大鼠血代谢组数据 也未有相关报道 。作者推测 ， 小鼠体内可能存在某种结构 与 功能相似的 pTOS-like 信号 分子， 类似于 小鼠几乎没有皮质醇存在，而是用皮质酮替代。

pTOS的生物合成依赖 肠道 细菌

pTOS 的结构与酪氨酸类似， 因此研究者推断其来源于 膳食酪氨酸，并通过酪氨酸脱羧、进一步硫酸化转化为pTOS。 向禁食球蟒灌胃酪氨酸可在 24 小时内提升约 5 倍 pTOS，验证了这一推测。 已知肠道 细菌的酪氨酸脱羧酶（TDCs ）和肝脏硫酸转移酶（SULT）分别 是催化 酪氨酸脱羧和硫酸化 的关键酶 。作者通过分离培养球蟒粪便中的肠道细菌发现其大肠 来源的细菌确实能 将 酪氨酸脱羧生成酪胺 ，进一步肝脏组织切片可将酪胺可直接生成 pTOS，且餐后下这一作用更强。更重要的是，使用抗生素清除球 蟒 的 肠道菌 后 ， 餐 后 pTOS 的 激增 基本消失。 因此，pTOS的生成是通过膳食酪氨酸在肠道菌的作用下脱羧成酪胺，进一步肝脏SULT对酪氨进行硫酸化完成的。

pTOS抑制小鼠的摄食行为

由于 pTOS 是 餐后升高的 代谢物， 研究人员猜想 它 或许可以调节机体的能量代谢和进食行 为。为了验证这一点，作者通过腹腔注射或灌胃的方式为 小鼠 外源提供 pTOS ， 发现小鼠 摄食 显著 减少，且这一作用呈剂量依赖性。长期给药可持续减少摄食并降低肥胖小鼠的体重，且不影响饮水、能量消耗或活动，提示它是“非厌恶性”的抑食信号。此外，pTOS不激活 酪氨相关的 痕量胺相关受体1 （ Trace Amine-Associated Receptor 1， TAAR1 ）通路， 也不改变 进食相关的 ghrelin 、 leptin、GLP-1、GDF15 等 外周激素水平 ，亦不影响 胃排空或营养吸 收 ，排除了外周激素与胃肠动力机制，提示其核心作用可能在中枢神经系统 。那么pTOS究竟如何影响摄食的呢？

VMH 神经元介导 pTOS 的中枢抑食作用

研究者进一步确认 pTOS 在小鼠血液中稳定性 良好 ，并且能进入中枢神经系统， 在脑脊液中达到 μM 级别 。通过依赖神经元活性（c-FOS）的标记手段TRAP（注射pTOS后，被激活的神经元将被依赖cFOS活性的tdTomato荧光蛋白永久标记），作者发现被pTOS激活的神经元群集中于VMH和PVH。接着，作者基于 DREADD （由设计药物独特激活的设计受体）的靶向表达，分别特异性抑制 被 pTOS 激活的 VMH 或PVH 神经元 活性 发现：只有抑制 VMH 神经元会消除 pTOS 的抑食作用。切片电生理结果显示， pTOS 在 μM 水平下可直接增强 VMH 神经元放电，说明 VMH 是 pTOS 的关键靶点。 更有趣的是，在给球 蟒 pTOS灌胃 90分钟 后， VMH 区域 的cFos 表达 显著升高 ，而球 蟒其他脑区变化不明显或下降，提示 pTOS 对 VMH 的激活是区域特异的，并且这种作用在蟒蛇与小鼠间 高度保守 。

综上，本研究从“蟒蛇的一顿大餐”出发，利用代谢组学与功能验证相结合的方法，鉴定出一种调控摄食行为的新型代谢物 pTOS，并揭示其 肠道菌-肝脏-脑 的合成与作用途径。pTOS 作为 跨物种保守的餐后抑食信号，为理解肠—脑通路与代谢调控提供了新的分子基础，并为未来 代谢疾病干预的转化研究 带来潜在机遇。

本研究由斯坦福大学 Jonathan Long 教授、南佛罗里达大学徐勇教授以及科罗拉多大学 Leslie Leinwand 教授担任共同通讯作者。斯坦福大学博士后肖舒克、南佛罗里达大学博士后王梦婕以及科罗拉多大学博士后 Thomas Martin 为共同第一作者。贝勒医学院博士后方兴和刘新明对本研究 做出 了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01485-0

制版人： 十一

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