JEV | 曾木圣/钟茜/刘万里/曹素梅团队构建基于细胞外囊泡蛋白的机器学习框架，实现食管鳞癌临床前无创早诊

食管鳞状细胞癌（ ESCC ）由于发病隐匿，大多数患者在确诊时已处于中晚期，导致其 5 年生存率不足 30% 。若能在尚未出现 明显 临床症状的“可治愈阶段”进行早期发现，将极大改善患者预后。然而，传统的内镜检查具有侵入性且难以在大规模人群中普及；而常规的血清学肿瘤标志物（如 CEA 、 SCC ）在早期癌症的筛查中灵敏度极低。因此，临床上亟需一种无创、精准且可扩展的早期筛查新工具。

近日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣/钟茜/刘万里/曹素梅团队在国际细胞外囊泡学会（ ISEV ）官方期刊Journal of Extracellular Vesicles上发表了题为An Extracellular Vesicle Protein-Based Machine Learning Framework for Early Detection ofOesophagealSquamous Cell Carcinoma: AMulticentre, Prospective Study的研究论文。该研究自主研发了高灵敏度细胞外囊泡（ EV ）蛋白检测平台BarFlare，并鉴定出包含EV-SCC和EV-MMP13在内的多个食管鳞癌EV特异性蛋白标志物。研究团队进一步结合可解释的机器学习算法，构建了基于多准则决策的分类融合模型（ MCF ）。不仅能够精准诊断早期 ESCC ，更能够在临床确诊前中位时间达 34.9 个月的基线血样中，提前预警并识别出高风险人群，为食管癌的早诊早治 提供了宝贵 的干预窗口。

近年来，“液体活检”在肿瘤诊疗中展现出巨大潜力 。 细胞外囊泡（ EV ）在血液中含量丰富、 稳定性高 ，且能够实时反映肿瘤细胞的病理过程 与分子特征 。然而，基于 EV 的食管癌临床诊断一直受制于两大瓶颈：一是缺乏经过大规模验证的 EV 特异性蛋白标志物；二是缺乏能在临床大规模队列中稳定、高灵敏检测低丰度 EV 蛋白的普适性技术 平台。

1.技术突破：自主研发高灵敏度BarFlare检测平台

研究团队开发了新一代信号放大平台—— BarFlare 。该平台巧妙利用生物素 - 链霉亲和素系统及双纳米颗粒（“ Transformer ”信号传递分子与“ Enricher ”磁性富集分子）， 将微量的 EV 结合事件转化为级联 放大的荧光信号。与传统的 ELISA 检测相比， BarFlare 平台检测灵敏度提升了 31 倍，拓宽了低丰度 EV 蛋白标志物的 检测 边界，且整个检测流程缩短至 4.5 小时内，具备临床转化应用前景。

2.标志物发现：EV囊泡递送的SCC/MMP13展现出更高的诊断效能

依托 BarFlare 平台，研究团队对分离自 ESCC 患者的 EV 进行了系统蛋白组学 鉴定 及 候选 标志物 筛选，首次 发现传统的肿瘤标志物鳞状细胞癌抗原（ SCC ）不仅存在于血清游离状态，还大量高表达 于 ESCC 来源的细胞外囊泡 ，并 通过“头对头”比较证实：基于 EV 水平的标志物（ EV-SCC 、 EV-MMP13 ）在诊断效能上 优于 传统的游离血清形态标志物 （ AUC ： 0.87 和 0.85 vs. 0.72 和 0.70 ） 。

3.构建MCF模型：可解释的AI融合框架提升诊断精度

基于多准则决策（ Multi-Criteria decision-making ）原理，团队对 289 种机器学习基础模型进行了全面交叉验证，最终将表现最优的三个模型（ GradientBoost , XGBoost , AdaBoost ）深度融合，构建了 MCF 预测框架。

4.多中心诊断与临床前预警：提前三年预测发病风险

该 MCF 模型的临床 性能 在三个多中心 临床 诊断队列（ n=855 ）中 得到 验证：在区分 ESCC 患者与健康对照时，诊断 AUC 达 0.926-0.987 ，灵敏度为 76.2%-94.4% ，且在 Stage 0-I 的极早期病变中（ AUC: 0.901-0.980 ）同样保持 较高 性能。在基于广东四会 - 中山的大型前瞻性纵向人群随访队列中，研究团队测试了最终确诊为 ESCC 的患者基线 样本， 结果显示，该 MCF 模型能够在临床确诊前中位时间 34.9 个月（最长甚至可达 72.5 个月），准确识别出这部分发病的高风险人群（ AUC 0.864 ）。动态追踪分析进一步表明，随着临床发病时间的临近，高风险人群的 MCF 评分呈显著进行性上升；相比之下，传统的血清学 SCC 标志物 提供早期预警信息 的作用较为有限 。

总而言之， 该研究整合了高灵敏度的 EV 蛋白检测技术与可解释的 机器学习 模型。 从技术创新到底层标志物的新发现，再到千人级多中心及前瞻性 纵向队列 人群的靶向 验证 ，为利用细胞外囊泡开展 食管鳞癌及 其 它高侵袭性 实体瘤的早期精确筛查提供了 应用 参考。 研究团队也将该预测模型整 合 成为开源 的在线评估工具 。未来，这一“验血方案”有望作为内镜筛查前的有效分流工具，对高风险人群实施分层管理， 从而有效提高患者早诊率、降低患者疾病负担 。

原文链接：https://doi.org/10.1002/jev2.70246

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