CA Cancer J Clin丨王洁团队发起ACROSS 2研究推动EGFR阳性共突变NSCLC精准治疗

近日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授研究团队提出概念并发起的验证性临床研究成果在期刊CA:A Cancer Journal for Clinicians在线发表，题目为Aumolertinibwith Carboplatin-pemetrexed versusAumolertinibfor Non-small Cell Lung Cancer with EGFR and Concomitant Tumor Suppressor Genes (ACROSS 2): An open-label, multicenter, randomized Phase III study的研究成果。

该研究共入组126例患者，从概念提出、研究设计、患者入组及随访到研究结果发表，历时4年。研究结果证实：

1. 与阿美替尼单药相比，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞显著改善了总体人群的中位无进展生存期（mPFS）。总体人群mPFS延长了超过3个月（19.78个月 vs. 16.53个月），疾病进展或死亡风险降低了42%（分层HR 0.58）。在大多数预设亚组中亦可观察到一致的获益趋势。

2. 研究通过精准分层识别出阿美替尼联合卡铂-培美曲塞的潜在优势获益人群，为临床筛选适合联合化疗的患者提供了重要的生物标志物依据。其中，TP53突变患者为联合治疗的显著获益人群（HR 0.55），且在仅携带TP53突变的患者中获益更为显著（HR 0.50）。

3. 阿美替尼联合卡铂-培美曲塞治疗方案显示出良好的治疗依从性和可控的安全性：79.6%的患者完成了至少4个周期的卡铂化疗，培美曲塞维持治疗的中位周期数为9个周期；总体安全性可控，未观察到新的安全性信号。

这项研究聚焦于EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中高度异质性的共突变问题，旨在探索靶向联合化疗是否能够克服共突变所带来的不良预后影响。EGFR突变在亚洲肺腺癌患者中的发生率高达40%-60%，尽管第三代EGFR-TKI（如阿美替尼、奥希替尼）一线治疗可使mPFS达到18-20个月，但随着二代测序（NGS）的广泛应用，研究发现高达92.9%的患者携带不同类型的共突变。其中，以TP53为代表的肿瘤抑癌基因（TSG）共突变最为常见，发生率约为55%-65%，且多项研究证实其与EGFR-TKI疗效降低及不良预后显著相关。尽管FLAURA2研究已证实第三代EGFR-TKI联合化疗在整体人群中可显著延长mPFS，但化疗增敏所带来的毒性负担，以及部分患者在单药治疗下即可获得长期获益的事实，提示并非所有患者均需要强化治疗。 为实现精准治疗、明确真正获益人群，王洁教授团队设计并开展了两项III期研究：ACROSS 1（针对合并非EGFR驱动基因共突变人群）和ACROSS 2（针对合并TSG共突变人群）。其中，ACROSS 2是首个前瞻性专门针对EGFR阳性合并TSG共突变这一特定人群开展的临床试验，旨在明确联合化疗是否能够克服TSG共突变带来的不良预后，为精细化EGFR突变NSCLC的一线治疗策略提供关键循证依据。

主要研究终点与亚组分析结果

在ITT人群中，研究者评估的mPFS显示，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞较阿美替尼单药具有显著优势（19.78个月vs. 16.53个月）。分层因素包括EGFR突变（19 DEL/L858R）和基线脑转移状态；非分层分析显示HR为0.54（95% CI：0.32–0.92）；分层分析显示HR为0.58（95% CI：0.34–0.97）。联合治疗组在12、18、24个月的PFS率分别为78.7%、67.2%、41.0%，均高于单药治疗组的65.3%、40.8%和29.9%。在所有预设及探索性亚组分析中，联合治疗组均显示出与总体人群一致的PFS获益趋势，且在各亚组及其他协变量的探索性分析中，点估计值均倾向于联合治疗。在FAS人群中，联合治疗组的客观缓解率（ORR）高于单药治疗组，分别为72.2%（95% CI：59.1–82.3）和67.2%（95% CI：55.0–77.4）。联合治疗组的疾病控制率（DCR）为92.6%（95% CI：82.5–97.1），单药治疗组为98.3%（95% CI：91.7–99.7）。在TP53突变亚组（n=110）中，联合治疗组的mPFS显著长于单药治疗组，分别为18.69个月和16.30个月（HR 0.55；95% CI：0.32–0.95）。在非TP53突变亚组中未观察到联合治疗带来的PFS获益（HR 0.24；95% CI：0.04–2.52）。在预设的 EGFR突变亚组分析中，联合治疗所带来的PFS改善趋势与ITT人群总体结果一致，但未达到统计学显著性。在19外显子缺失的患者中，联合治疗组的mPFS在数值上更长（未达到 vs. 16.30个月；HR 0.45；95% CI：0.19–1.04）；在L858R突变患者中亦观察到类似趋势（18.66个月 vs. 16.53 个月；HR 0.62；95% CI：0.31–1.21）。此外，在基线无中枢神经系统（CNS）转移的患者中，联合治疗同样在数值上呈现出PFS延长趋势（20.96 vs. 16.30个月；HR 0.51；95% CI：0.25–1.05）。在仅存在 TP53突变的亚组中，联合治疗显著延长了mPFS（19.78个月 vs. 15.51个月；HR 0.50；95% CI：0.26–0.95）。相较之下，在TP53合并至少一个其他TSG突变的亚组中，未观察到联合治疗带来的PFS获益（18.66个月 vs. 16.30个月；HR 0.86；95% CI 0.29–2.53）。值得注意的是，携带TP53突变同时伴除RB1外其他TSG基因改变的患者（n=90），联合治疗可显著改善mPFS（19.78个月 vs. 15.51个月；HR 0.50；95% CI：0.27–0.94），而同时存在TP53和RB1突变的患者（n=20），联合化疗未显示出明确的PFS获益。

治疗依从性和安全性分析结果

在治疗完成情况方面，79.6%的患者完成了至少4个周期的卡铂治疗，培美曲塞维持治疗的中位周期数为9个周期。在安全性分析中，接受阿美替尼联合卡铂-培美曲塞治疗的患者中，治疗相关不良事件（TRAE）的总体发生率为90.7%，而阿美替尼单药治疗组为75.0%。≥3级不良事件的发生率在联合治疗组为25.9%（14/54），单药治疗组为17.2%（11/64），未观察到药物相关死亡事件。因TRAE导致任何研究药物停药的患者比例，在联合治疗组为11.1%（6/54），单药治疗组为3.1%（2/64）。联合治疗组中发生的不良事件以化疗相关的血液学毒性为主。在发生率≥20%的TRAE中，贫血最为常见（57.4% vs. 9.4%），其次为白细胞计数降低以及AST和ALT升高。总体而言，未发现新的安全性信号。

研究结论

ACROSS 2研究是首个专门针对伴有TSG共突变的EGFR阳性NSCLC患者开展的前瞻性、随机、多中心III期临床试验，同样也是首个基于标志物筛选进行分层治疗的前瞻性研究。该研究为这一特定人群提供了具有明确临床指导价值的循证证据，支持在精准人群中实施强化一线治疗策略，也为后续进行标志物指导的晚期NSCLC适应性治疗奠定了开创性的基础。

通过将基因分层系统性地整合到一线治疗决策中，ACROSS2研究阐明了如何协同应用靶向治疗与细胞毒性治疗，以应对EGFR突变NSCLC所呈现的基因组复杂性。研究结果显示，与阿美替尼单药治疗相比，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞方案可带来统计学显著且具有临床意义的PFS改善。

此外，ACROSS 2研究为建立前瞻性的分子分诊流程奠定了重要基础，有助于在优化治疗获益的同时，减少不必要的化疗暴露。该治疗策略在常规临床实践中的推广实施，高度依赖于广泛、规范的多基因NGS检测作为前提。

https://doi.org/10.3322/caac.70071

制版人：十一

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