上海
为啥类风湿关节炎患者一到晚上关节疼就加重，神经痛也总在傍晚变得更难熬？
生活里不少慢性疼痛患者都有这样的体会，疼痛感受会跟着一天的时间变化起伏，这背后究竟藏着怎样的身体奥秘？
2026年3月19日，中国科学技术大学张智团队在国际顶刊《Science》上发表的研究《Hypothalamic clock governs circadian pain》，第一次把这个“疼痛闹钟”描绘出来了：
下丘脑视交叉上核（SCN）里的VIP神经元，是调控疼痛昼夜节律的总指挥部。日间（小鼠的非活动期）活跃、夜间（小鼠的活动期）活动减弱，通过一条多突触的神经通路，最终决定你什么时候更怕疼。该研究阐明了生物钟调控疼痛的神经机制，为慢性疼痛的时间疗法提供了全新的分子和环路靶点。
疼痛昼夜节律的动物模型验证
研究者先在小鼠身上验证了一个常识：构建神经病理性 / 炎症性疼痛小鼠模型，然后一天里不同时间用Von Frey 丝试验和Hargreaves 试验检测痛阈。
结果显示，白天（小鼠睡觉时间）轻轻一碰就缩爪，疼痛更敏感；晚上（小鼠活动时间）用同样的力度反应却更弱小鼠更能忍痛。且该节律由光信号和内源性生物钟共同驱动。接下来，他们聚焦视交叉上核（SCN），哺乳动物的主生物钟。用光纤光度法记录SCN里的VIP神经元的活动，发现白天活跃，晚上活动减弱——和疼痛敏感度的变化正好相反。
也就是说，小鼠的疼痛感受随时间变化，SCNVIP神经元白天活跃的时候，小鼠更怕疼。
信号传到哪儿去了？
研究者用Fos-TRAP神经元标记和在体多电极记录，锁定了室旁核（PVN）的谷氨酸神经元，和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的GABA神经元。结果显示，vlPAGGABA神经元也是白天活跃、晚上安静；而且它的节律，是由PVNGlu驱动的。光遗传学激活这条通路，小鼠的痛觉立刻改变。
也就是说，PVN→vlPAG这条通路，把SCN的生物钟信号传到了疼痛中枢。
SCN的信号怎么传递到PVN？
用顺行 / 逆行跨单突触追踪、离体电生理记录，发现 SCN 不直接投射至 vlPAG，而是通过室旁下区 GABA 神经元（SPZGABA）作为抑制性中继站调控 PVNGlu。
有意思的是，SPZGABA的活动节律和SCNVIP完全相反：SCN白天活跃时，SPZ被抑制；SCN晚上安静时，SPZ变得活跃。敲除该神经元会逆转小鼠疼痛的昼夜节律。
也就是说，SCN 通过 SPZ 这个中转站间接调控下游环路，SPZ 的活动节律和 SCN 相反，保障了疼痛节律的正常运转。
从大脑到脊髓的最后一棒
通过化学遗传学调控、脊髓切片全细胞膜片钳记录，证实 vlPAGGABA 通过 vlPAG→RVM→脊髓环路，调控脊髓背角。白天，脊髓抑制性神经元活动降低、兴奋性神经元活动升高，最终放大痛觉信号；晚上则相反——痛觉信号被压制。
也就是说，SCN的信号最终传到脊髓，通过改变脊髓内神经元的活动，直接决定了小鼠的痛觉敏感程度。
全文总结
本研究以神经病理性疼痛小鼠为对象，首次揭示下丘脑主生物钟（SCNVIP）通过 SCN→SPZ→PVN→vlPAG→RVM→脊髓的多突触神经环路，调控内源性下行镇痛系统的昼夜节律性活动，导致小鼠静息期痛觉敏感、活动期痛觉降低。
研究明确了生物钟调控疼痛的核心神经元和完整环路，建立了 “中枢生物钟 - 疼痛调制系统” 的功能联系，为解析疼痛昼夜节律的神经机制提供了全新框架。
小编寄语：
慢性疼痛的昼夜起伏，曾是困扰无数人的谜题。
中科大团队的这项研究，终于揭开了生物钟调控疼痛的神秘面纱。从下丘脑的核心神经元，到贯穿脊髓的完整环路——这份发现，不仅填补了科学空白，更点亮了精准治疗的新希望。
期待这份来自基础研究的突破，早日转化为临床中的实际疗法，让那些被昼夜起伏折磨的人们，能迎来安稳的每一个夜晚。
https://doi.org/10.1126/science.ady6455
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