顶刊认证，TP53突变也有靶向药了，肿瘤患者长生存又有新希望！

作者：Tony

说起肿瘤界最著名的基因，TP53是个绕不开的话题。在基因检测报告中，病友们常常能看到“TP53突变”，既可能单独存在，也可能和EGFR、ALK等熟知的基因突变共同出现，“出镜率”非常高！

在与癌共舞论坛和病友群中，几乎每天都会有关于TP53的讨论：

大家的担忧并非空穴来风。长期以来，TP53突变确实常与预后较差、耐药风险增加相关联，且没有专门针对它的治疗药物。与EGFR、ALK、KRAS等原癌基因不同，TP53属于抑癌基因——传统靶向药大多是“抑制剂”，旨在阻断过度活跃的蛋白；而TP53需要的恰恰相反，是能够恢复其抑癌功能的“激动剂”。这在药物研发上是一条截然不同、也更为艰难的赛道。

但近日，这一困境迎来了历史性转机——针对TP53基因Y220C突变的实体瘤药物Rezatapopt（研发代号PC14586），其I期临床试验结果登顶《新英格兰杂志》（NEJM）[1]。

从目前研究结果看，该药可重新激活突变型p53蛋白的抑癌功能，并在多种晚期实体瘤患者中诱导肿瘤缓解，总缓解率达到20%。对此NEJM同期社论也指出，这一令人振奋的早期结果为后续临床研究提供了有力支持。

值得一提的是，虽然都属于靶向药，但Rezatapopt和常见的TKI类药物以及KRAS G12C抑制剂并不相同：

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先来了解下“TP53基因Y220C突变”

TP53基因负责生产p53蛋白，p53蛋白是人体内最重要的“抑癌基因”之一，它的日常工作更像是一位“安全总监”：

1. 发现DNA受损时（如应激或逆境状态），摁下“暂停键”；
2. 促进DNA修复错误；
3. 如果修不好，就干脆“自毁”，避免变成癌细胞。

所以，一旦TP53基因发生变异，p53蛋白的“安全监控”功能就失灵了，会让癌细胞更容易疯狂生长。

TP53突变在多种恶性肿瘤（如头部肿瘤、消化道肿瘤、肺癌等）中均十分常见。如下图在肺癌中排前20的基因突变，其中红条代表的是检测的患者总数，蓝条代表的是检测到对应基因突变的数量，可以看出，TP53以41%的突变占比位居第一[2]。

COSMIC数据库中排在肺癌前20的基因突变情况

不过TP53在不同肿瘤中的突变类型也是不一样的。COSMIC数据库收录的TP53体细胞突变超过30000种，前10个热点突变为R175H、G245S/D、R248Q/W、R249S、R273H/C、R282W/Q、Y220C、V157F、M237I/V和I195T/E258K，占比30%。

此次研究取得突破的正是“Y220C突变”，大约占所有实体瘤的 1%。别看只有1%，但分散在卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌等多种肿瘤里，对每一位患者来说，都可能是一个值得“精准打击”的靶点。

这个“Y220C突变”就像支撑整座大楼的第220根承重柱，原本用的是实心钢材（Y，酪氨酸），结果在施工时被换成了劣质空心管（C，半胱氨酸）。平时看着还行，但温度稍微一高、压力稍微一大，这根柱子就先变形了，整栋楼（p53蛋白）也跟着摇摇欲坠甚至坍塌。而“塌了”的p53蛋白也就失去了原本的抑癌功能。

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Rezatapopt的目标是修好“塌了”的p53蛋白

Rezatapopt这款药物，就像是研究人员针对那根不稳定的“承重柱”（Y220C突变），专门设计的一套“房屋加固方案”。它的目标不是拆掉旧楼，而是把它修好：

1. 精准嵌入：药物像一个精准的模具，刚好卡进Y220C突变造成的“创口”中；
2. 稳定结构：药物贴合进去后，利用分子之间的吸引力，把周围因为突变而松散的蛋白结构一点点拉拢、固定；
3. 恢复形态：原本凹陷变形的区域被重新撑了起来，整栋大楼（p53蛋白）恢复到原本的结构；
4. 重启功能：修复好的p53蛋白继续行使“安全总监”的职责——修复受损的DNA，或者让实在修不好的癌变细胞自我了断。

令人激动的部分还在于，这是第一批有望把“坏掉的”p53蛋白修好的小分子药物之一，而不是绕开它。说不定，我们又见证了一段历史的开端。

本次发表于NEJM的研究中，纳入了77例晚期或转移性实体瘤患者。这些患者均携带TP53 Y220C突变，并且大多已经接受过多线治疗，后续治疗选择极为有限。

Rezatapopt在研究中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在可评估疗效的患者中，总体缓解率（完全缓解和部分缓解）达到20%。缓解患者分布于多种肿瘤类型：

• 卵巢癌7例（35%）
• 乳腺癌3例（38%）
• 子宫内膜癌1例（100%）
• 头颈部肿瘤1例（50%）
• 前列腺癌1例（20%）
• 小细胞肺癌1例（50%）
• 胰腺癌及部分其他肿瘤未观察到缓解

此外，患KRAS野生型（即没有KRAS突变）肿瘤且接受有效剂量治疗的患者缓解率达到30%。

不同肿瘤类型中靶病灶直径总和的变化情况

患者的中位缓解持续时间（DOR）为7个月，中位无进展生存期（PFS）为4.3个月，中位总生存期（OS）为11.4个月，这对于既往治疗失败的晚期患者而言具有重要意义。

研究还观察到，多数患者治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）中TP53 Y220C突变的等位基因频率下降，提示药物具有靶向活性，并恢复了p53生物学功能。这不仅体现了临床疗效，更进一步验证了药物的作用机制。

总而言之，该I期临床研究结果表明，对于TP53基因Y220C突变实体肿瘤经过大量治疗失败的患者，Rezatapopt 在多种肿瘤类型中观察到抗肿瘤活性，为p53再激活提供了概念验证。

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对于患者意味着什么？

对于普通患者和家属来说，首先应该明确的是：Rezatapopt这款药并不是所有 TP53 突变都能“修”，只针对Y220C突变。

此外，目前该药物仍在全球范围内开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验（PYNNACLE研究），尚没有获批上市，具体的安全性和疗效还有待进一步评估。

当然，如果患者通过基因检测被告知存在“TP53 Y220C突变”，且没有更多治疗选择的话：

1. 可以和主治医生沟通，是否需要做进一步检测确认；
2. 是否有机会参加正在进行的临床试验。

目前Rezatapopt的临床试验虽然尚未在国内开展，但有“TP53 Y220C突变”相关的同类临床试验在招募患者：

• 宇道生物的NTS071（登记号CTR20253163）
• 金赛医药的Gensci128（登记号CTR20251255）
• 加科思药业的JAB-30355（登记号CTR20242352）

从“不可成药”到攻克第一座堡垒，我们相信属于TP53突变的战役才刚刚打响。未来将不只是Y220C，期待有药物针对TP53的更多靶点，期待真正解决TP53！

图源：包图网

参考文献

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508820?query=featured_home

[2]https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/tissue?wgs=off&sn=lung&ss=all&hn=all&sh=&in=t&src=tissue&all_data=n

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