50岁和63岁是人体衰弱的关键节点！浙大刘足云团队Cell子刊：50代谢失调，63免疫衰退

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰弱（Frailty）是一种日益严重的全球性公共卫生挑战，其特征为多系统生理机能衰退以及对压力源的易感性增加，导致不良健康后果，并在全球范围内造成巨大的医疗保健负担。

尽管经过了数十年的研究，但目前仍没有全球通用的衰弱评估工具。现有的方法，包括广泛采用的衰弱表型（frailty phenotype）和衰弱指数（frailty index），主要依赖于问卷、基于表现的测试或常规临床数据。这些方法通常需要专门的设备和经过培训的人员才能准确实施，同时存在局限性，包括验证结果不一致、可扩展性受限以及难以持续追踪虚弱程度的变化，这凸显了其在临床应用中的重大缺陷。此外，尽管人们已致力于发现与衰弱相关的生物标志物（例如炎症指标、氧化应激标志物和代谢谱），但导致衰弱的分子机制仍不清楚，这阻碍了在人口老龄化加速背景下预防方案的制定和针对性干预措施的实施。

2026 年 3 月 16 日，浙江大学医学院刘足云、复旦大学人工智能创新与产业研究院胡子欣等人，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Plasma proteomic signature of frailty in 50,506 adults 的研究论文。

该研究开发了一种基于蛋白质组的衰弱评估工具——“蛋白质组衰弱评分”（Proteomic Frailty Score，简称为PFS），其对 13 类疾病中 199 种新发疾病表现出优异的预测能力，并对 84 种可改变风险因素具有广泛响应性。该研究还发现，在整个生命周期中，衰弱相关蛋白质组失调呈现独特的双峰分布模式，峰值分别出现在约50 岁和63 岁左右。

这项研究研究首次确立 PFS 可作为反映生物学衰老进程的新型标志物，同时为衰弱干预策略确定了关键时间窗口与精准分子靶标。

蛋白质组学为系统性探究健康状态下的蛋白质谱提供了绝佳机会，有助于增进对机制的理解、识别生物标志物，并为预防策略提供前所未有的见解，推动个性化干预措施的发展。然而，现有的关于衰弱的蛋白质组学研究往往样本量较小（通常在数百到数千之间），或者蛋白质组覆盖范围有限。此外，观察性研究设计本身受到残余混杂因素和反向因果关系的限制，这使得区分因果蛋白质和仅仅是与衰弱相关的副产物变得复杂。将蛋白质组关联研究（PWAS）扩展到更大队列，并结合因果推断方法，有望增进我们对衰弱生物学基础的理解。此外，尽管之前的研究揭示了与衰老相关的外周蛋白质，但衰老过程中衰弱特异性血浆蛋白质组的动态变化仍不清楚。填补这一知识空白可能有助于确定衰弱进展的关键阶段，从而能够及时采取预防措施，并进行机制针对性的干预。

在这项最新研究中，研究团队利用英国生物样本库（UK Biobank）的大规模蛋白质组学数据，首先对衰弱（通过衰弱指数模拟）的蛋白质组学特征进行了表征，并阐明了其深层次的生物学机制。接着，研究团队通过孟德尔随机化（MR）分析评估了所识别蛋白质与衰弱之间的潜在因果关系。然后，研究团队进一步开发了一种基于蛋白质组的衰弱评估工具——“蛋白质组衰弱评分”（Proteomic Frailty Score，简称为PFS），并评估了其对 13 个疾病分类中 655 种新发疾病的预测性能，以及对 6 个类别中 99 种可改变风险因素的响应性。此外，研究团队利用稳定精简的蛋白质集构建了一个简约模型，其性能与完整模型相当，从而增强了其转化潜力。为了便于临床应用，研究团队还创建了一个可公开访问的在线 PFS 计算工具（https://zipoa.shinyapps.io/frailty/）。最后，通过差异表达-滑动窗口分析（DE-SWAN），研究团队确定了衰老过程中衰弱相关蛋白质组的两个关键转变点。在一项独立队列——双胞胎基因研究（TwinGene）中对蛋白质和通路水平关联以及 PFS 死亡率预测的验证，证明了该研究结果的稳健性。

具体来说，该研究通过对英国生物样本库 50506 名参与者中的 2911 种血浆蛋白进行大规模蛋白质组关联研究，鉴定出 1339 种与衰弱显著相关的蛋白质，其中胶原蛋白含量丰富的细胞外基质和囊泡腔通路尤为突出。在 TwinGene 研究中的复现实验证实了部分具有一致性的关联。孟德尔随机化分析确定了 5 种可能具有因果关系的衰弱相关蛋白——OXT 和 CPXM2 与衰弱呈正相关，PYY、TPK1 和 IL6ST 与衰弱呈负相关。

此外，该研究开发的“蛋白质组衰弱评分”（PFS）对 13 个疾病分类中的 199 种新发疾病（包括心血管疾病、糖尿病并发症等）展现出强大的预测能力，并对 84 种可改变风险因素（吸烟、饮食、运动等）具有广泛响应性。纵向分析显示，随着年龄增长和基线衰弱程度加剧，“蛋白质组衰弱评分”（PFS）进展会加速。

最终，研究团队观察到，衰弱相关蛋白质组失调在整个生命周期呈现双峰分布模式，峰值分别出现在约50 岁和63 岁。值得注意的是，这两个峰值表现出阶段特异性的通路富集——代谢相关通路和免疫相关通路。这表明了 50 岁时可能是代谢失调发展的一个关键阶段，这种代谢失调会增加将来衰弱的风险，而 60 多岁时则表现出代谢衰弱机制向免疫炎症性衰弱的转变。

该研究首次将“蛋白质组衰弱评分”（PFS）确立为生物学衰老的标志物，同时为衰弱干预确定了关键时间窗口和分子靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00056-2