上海
在大脑中，有一类被称为少突胶质细胞的特化细胞，它们像 “ 电工 ” 一样，生成髓鞘将神经轴突包裹起来，确保神经电信号的高速、精准传导。当这些细胞受损或功能障碍时，髓鞘就会脱落，导致信息传递 “ 短路 ” ——这正是多发性硬化症、阿尔茨海默病等多种神经系统疾病的核心病理基础。然而，为什么受损的髓鞘难以再生？科学家们一直在寻找答案。
有趣的是，成熟少突胶质细胞的代谢模式与其它大多数终末分化细胞截然不同——它们不依赖高效的线粒体氧化磷酸化，而是偏好糖酵解途径。这种 “ 另类 ” 的代谢选择背后隐藏着怎样的生物学奥秘？糖酵解及其终产物乳酸在髓鞘形成与修复中究竟扮演何种角色？解析成熟少突胶质细胞如何通过高产乳酸的糖酵解代谢表型调控髓鞘再生，有望为神经髓鞘损伤修复提供理论依据和创新性治疗策略。
2026年3月16日，陕西师范大学生命科学学院 张媛、李星和闫亚平 团队在 Neuron 上发表了题为 Oligodendrocyte-encoded Lactate Dehydrogenase A Couples Glycolysis to Remyelination via Protein Lactylation 的研究论文， 揭示了一条由糖酵解关键酶LDHA介导、通过蛋白质乳酸化修饰驱动髓鞘再生的全新调控轴，为脱髓鞘疾病的干预提供了潜在治疗靶点。
该工作始于一个代谢 现象的 观察：与大多数终末分化细胞不同，成熟少突胶质细胞主要依赖糖酵解而非氧化磷酸化供能。研究团队首先发现，在少突胶质前体细胞向成熟少突胶质细胞分化过程中，糖酵解关键酶LDHA表达 和酶活性 显著上调，乳酸浓度也明显升高。然而，在多发性硬化症患者及多种脱髓鞘动物模型的病灶中，少突胶质细胞的LDHA表达下调，糖酵解效率降低，乳酸生成减少，提示脱髓鞘病变中存在代谢 转换 现象。
研究团队进一步通过体内外实验证实：外源性乳酸处理可剂量依赖性地促进少突胶质前体细胞分化，这一效应依赖于单羧酸转运体介导的胞内摄取。在髓鞘发育模型、EAE慢性炎症模型、LPC局灶性脱髓鞘模型及CPZ 毒性 脱髓鞘模型中，乳酸处理均显著促进髓鞘形成与再生。 更有说服力的是，在少突胶质谱系细胞中特异性过表达LDHA，同样能促进髓鞘发育和损伤修复，表明无论是外源供给还是内源增强乳酸生成，均能驱动髓鞘再生。
为明确LDHA在少突胶质细胞中的功能，团队构建了条件性敲除小鼠，发现其出现髓鞘形成障碍、神经炎症及认知功能受损。发育阶段特异性敲除显示：在PDGFRα⁺前体细胞中敲除LDHA阻滞分化；在CNPase⁺ 未成熟 细胞中敲除导致发育迟缓和共济失调；在PLP⁺成熟细胞中敲除影响髓鞘维持。机制研究发现，乳酸化修饰 广泛 参与这一过程， 并绘制了乳酸化全景图 。 进一步研究发现， LDHA K232是主要乳酸化位点，突变后酶活性降低、促分化能力丧失；CAII K251是其乳酸化位点，突变后同样丧失促分化功能。 此外， LDHA乳酸化可促进CAII乳酸化，形成正反馈环路：糖酵解产生的乳酸驱动LDHA乳酸化，增强酶活性，进而促进CAII乳酸化，将糖酵解与分化进程偶联。
最关键的证据来自乳酸化模拟突变 的体内实验 ：在C646抑制总乳酸化的背景下，AAV-CAII-K251T（模拟乳酸化）可挽救髓鞘形成和成熟少突胶质细胞数量，而 AAV- CAII-WT则不能。 RNA-seq显示，CAII-K251T逆转了C646诱导的转录变化，上调 了 PPAR信号通路和甘油磷脂代谢通路，这两条通路均促进少突胶质细胞分化和髓鞘形成。
该研究通过解析少突胶质细胞的代谢特征，成功揭示了一条 “代谢-表观-分化” 的全新调控轴，不仅拓展了人们对代谢物驱动表观遗传修饰调控神经细胞功能的认识，更验证了 “ 代谢重编程-翻译后修饰 ” 这一研究范式在发现神经系统疾病治疗靶点方面的巨大潜力，为多发性硬化症、缺血性脑白质损伤等脱髓鞘疾病的干预提供了新策略。
陕西师范大学生命科学学院张媛教授为该文章的通讯作者。
https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00137-6
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