上海
撰文 | Enigma
在mRNA疗法领域，脂质纳米颗粒（LNPs）是公认的“递送功臣”，而可电离脂质作为LNPs的核心组件，直接决定着mRNA能否高效进入细胞并发挥作用。然而，这个关键组件的研发长期面临一个棘手困境：可电离脂质的设计高度依赖专家经验，且相关历史数据极度稀缺（仅3种LNPs获FDA批准），导致研发效率低下，难以满足mRNA疗法向肺部等特定器官递送的精准需求。
近日，来自多伦多大学等机构的李博文团队在Cell杂志发表文章LUMI-lab: A foundation model-driven autonomous platform enabling discovery of ionizable lipid designs for mRNA delivery。该研究推出AI驱动的自主实验平台LUMI-lab，成功破解了这一难题。该平台通过基础模型与自动化实验的深度融合，不仅自主发现了溴化脂尾这一提升mRNA递送效率的关键结构，更实现了肺部基因编辑效率的突破性提升，为下一代核酸递送技术开辟了全新路径。
将mRNA安全送入细胞，关键在于解决一对矛盾：mRNA需要在细胞内体（一种像“消化车间”的细胞器）的酸性环境中被脂质保护，又要在恰当的时候从内体中“逃逸”出来，进入细胞质发挥作用。脂质的结构决定了它能否完美完成这个“潜入与越狱”的任务。然而，超过22万种可能的化学组合，让传统的人工筛选如同大海捞针。
研究团队打造的LUMI-lab，是一个集“大脑”与“双手”于一体的全自动平台。它的核心是LUMI-model——一个基于Transformer架构的基础模型。这个AI大脑首先在1300万个分子结构上进行“通识教育”，学习了通用的化学语言；随后，它又在1500万个类脂分子上进行“专业深造”，精准聚焦于脂质设计领域。
当这个“AI化学家”上岗后，它会执行一套精妙的闭环流程：设计-制造-测试-分析。在一次典型的实验中，LUMI-model提出184个候选脂质，随后自动化平台无缝衔接——合成脂质、将其组装成LNP、递送到人支气管上皮细胞中、最后检测mRNA的转染效率。实验结果实时反馈给模型，用于下一轮优化。这种“学以致用，用以促学”的主动学习策略，让LUMI-lab在短短10个迭代周期内，合成并测试了超过1700种脂质。
在分析海量实验数据时，研究团队发现了一个有趣的趋势：含有溴原子的脂质在性能上脱颖而出。为了验证这是否是AI的偶然发现，团队合成了LUMI-6及其去溴版本LUMI-6D进行对比。结果显示，仅一个溴原子的差异，就让LUMI-6的mRNA递送效率提升了1.8倍。进一步研究发现，溴原子并未改变LNP进入细胞的方式，而是在后期显著促进了其从内体中的逃逸，这正是mRNA发挥作用的关键一步。受此启发，团队合成了氯代类似物LUMI-6Cl，同样表现出色，暗示卤素取代或许是一种普适性的脂质设计新策略。
LUMI-lab的发现不仅在体外得到验证，更在体内展现了巨大潜力。由LUMI-6配制的LNP，在小鼠肺部实现了高达20.3%的基因编辑效率，这是迄今报道的吸入式LNP递送CRISPR-Cas9的最高水平。更重要的是，LUMI-6在28天重复给药毒性研究中，免疫原性和安全性表现与临床已批准的SM-102脂质相当，为其未来的临床转化铺平了道路。
从AI自主筛选到关键结构发现，再到临床级别的性能验证，LUMI-lab的研究不仅推动了mRNA递送技术的进步，更彰显了AI与实验科学深度融合的巨大潜力。在这场由AI引领的分子发现革命中，更多核酸递送领域的“效率谜题”有望被逐一破解，为mRNA疗法治疗更多疾病铺平道路。
原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00099-1
制版人： 十一
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