克服内在或获得性耐药！南京医科大学/南京医科大学附属儿童医院合作发文：髓母细胞瘤新型治疗靶点

近日，南京医科大学/南京医科大学附属儿童医院研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“CMA-mediated USP9X degradation promotes SHH medulloblastoma progression by facilitating SUFU ubiquitination”，本研究结果证实了 CMA 和 USP9X 是 SHH 型髓母细胞瘤（MB）进展的关键调节因子，凸显了它们作为髓母细胞瘤新型治疗靶点的潜力，并且联合抑制 CMA 和 （SMO）可能为克服 SHH-MB 对 SMO 单药治疗的固有或获得性耐药提供一种策略。

髓母细胞瘤SHH亚型：分子特征与信号通路解析

01

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，根据基因表达谱和深度测序分析，可分子学上分为四个主要亚型：Wnt 信号通路相关整合位点、（SHH）、3 型和 4 型。SHH 分子亚型（SHH-MB）约占所有病例的 30%，其特征在于 SHH 信号通路的持续激活。在该信号级联反应中，SHH 配体与受体（PTCH1）结合，解除对跨膜蛋白（SMO）的抑制，从而触发下游信号事件。激活的 SMO 促进（GLI）转录因子从融合抑制因子（SUFU）介导的抑制中释放。随后，GLI 蛋白以全长激活剂的形式进入细胞核，促进 SHH 目标基因（包括 GLI1 和 PTCH1）的转录。

抑制 CMA 显著抑制髓母细胞瘤细胞增殖

02

为了确定 CMA 介导的 USP9X 降解是否在髓母细胞瘤（MB）中发生，研究人员对 SHH 亚型的 DAOY 细胞进行了 LAMP2A 的沉默处理。蛋白质印迹分析显示，LAMP2A 敲低显著提高了 USP9X 蛋白水平。研究人员进一步评估了 CMA 抑制对 DAOY 细胞生长的影响。CCK-8 检测结果显示，与对照细胞相比，LAMP2A 沉默后细胞增殖能力显著降低。鉴于 CMA 在调节 USP9X 中的关键作用，研究人员接下来研究了 CMA 抑制剂是否能抑制髓母细胞瘤细胞增殖。采用联合治疗策略，将 CMA 抑制剂与 SHH 通路抑制剂 GDC-0449 结合使用。首先测定了 GDC-0449、ATRA 和 VER155008 的半数抑制浓度（IC50）。为了进一步评估 ATRA、VER155008 与 GDC-0449 联合治疗在体内的疗效，将表达荧光素酶的 DAOY 细胞植入裸鼠小脑，并随机分为六组。与体外结果一致，单药治疗相对于对照组可减缓肿瘤生长。重要的是，GDC-0449 与 ATRA 联合使用比单独使用 GDC-0449 显示出更强的肿瘤抑制作用，而 VER155008 与 GDC-0449 联合使用并未带来显著的额外效果。总之，这些发现凸显了 GDC-0449 与 ATRA 或 VER155008 联合治疗的强效抗肿瘤作用，强调了其在髓母细胞瘤治疗中的潜在临床应用价值。

SHH 通路抑制剂 GDC-0449 与全反式维甲酸（ATRA）和 VER155008 联合使用协同抑制髓母细胞瘤进展

结论

03

总之，本研究结果揭示了一种此前未被认识的机制，即 SHH 和 CMA 共同调节髓母细胞瘤（MB）的进展，并凸显了 CMA-USP9X 轴作为潜在治疗靶点的重要性。这些结果不仅推进了研究人员对 SHH-MB 发病机制的理解，还为克服当前靶向治疗的局限性提出了一个框架。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70635

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